публикации лицея

Внутриклеточные сигнальные пути при тренировке на выносливость

Клеточные раздражители, которые вызывают кардиореспираторную и митохондриальную адаптацию  к тренировке на выносливость, могут независимо запускать сигнальные каскады в работающих тканях организма или объединяются и синхронизируются в результате инициирования этих каскадов системными гормонами. Внутриклеточными факторами, с наибольшей вероятностью инициирующими адаптацию к аэробной тренировке, являются клеточная гипоксия, свободные радикалы, низкое содержание энергетических субстратов в клетке и паттерн (тип) выброса Ca+ из ретикулума, что характерно для медленно сокращающихся окислительных мышечных волокон скелетных мышц. Длительные аэробные упражнения могут сопровождаться неадекватной доставкой кислорода к сердечной и скелетным мышцам в случае недостаточной концентрации миоглобина и, таким образом, приводить к клеточной гипоксии и низкой концентрации креатинфосфата. Ла и ионы водорода накапливаются в результате анаэробного метаболизма, когда капиллярной доставки кислорода и объема митохондрий не хватает для поддержания окислительного метаболизма. Увеличенное формирование свободных радикалов происходит при несоответствии между мощностью митохондриального аппарата и энергозапроса во время упражнения для поддержания адекватного окислительного фосфорилирования. Повторные жесткие гипоксические условия, которые могут возникнуть при высокоинтенсивных упражнениях, приводят к транскрипции гена HIF-1α, реагирующего на гипоксию. Белок HIF-1α ускоряет гликолиз, ангиогенез и биогенеза митохондрий в ответ на низкий уровень оксигенации тканей (Mason & Johnson, 2007). Стресс, вызванный клеточной гипоксией и радикалами, также активируют ядерные респираторные факторы (NRF1 и NRF2), которые, в свою очередь, выступают в качестве важных транскрипционных факторов в переводе стрессовых сигналов энергетических потребностей клетки в митохондриальный ДНК-синтез.

 NRF1 контролирует транскрипцию генов ферментов цитохрома-оксидазы (COX) и биосинтеза гема, тогда как NRF2 активирует гены, участвующие в детоксикации радикалов. Таким образом, эти транскрипционные факторы активируют пролиферацию и усиливают дыхание митохондрий, синтез белков и содержание цитохрома. Взаимодополняющие действия тиреоидных гормонов в ткани сердца в отношении биогенеза митохондрий и улучшение транспорта электронов по дыхательной цепи (electron transport chain (ETC)), а также влияние гормонов щитовидной железы на сдвиг изоформ MHC миокарда в сторону обеспечения более быстрых и мощных сокращений, приводят к резкому увеличению потребления кислорода миокардом. В скелетных мышцах, эти условия тренировки стимулируют транскрипцию генов, кодирующих белки, ответственных за: биогенез митохондрий, синтез  митохондриальных ферментов окислительного фосфорилироваия, ангиогенез и преобразование гликолитических волокон в волокна окислительного типа (Bassel-Duby & Olson; 2006; Wu et al., 2000).

PGC-1α является главным клеточным регулятором экспрессии генов для митохондриального биогенеза, преобразования мышечных волокон I типа и ферментов окислительного метаболизма в ответ на аэробные упражнения. В то время как некоторые системные гормоны, такие как GH, причастны к преобразованию гликолитических МВ в МВ окислительного типа посредством активации PGC-1α (Lange et al., 2002; Schuenke et al., 2008; Vescovo et al., 2005), локально индуцированной нагрузкой PGC-1α, может вызвать такие преобразования и в случае отсутствия таких гормонов. В сотрудничестве с клеточным (миоцитарным) энхансерным (вызывающим экспрессию генов) фактором 2 (MEF2), PGC-1α контролирует транскрипцию генов белков  в медленных окислительных МВ, а именно: миоглобина, цитохромов (COX) и термогенина (UCP1) (разобщающего белка, обнаруженного в митохондриях адипоцитов бурой жировой ткани). Инсулин тоже может увеличить адаптацию к выносливости путем стимулирования связывания  ДНК с MEF2 (Bassel- Duby & Olson, 2006).

В мышцах, PGC-1α стимулирует митохондриальный биогенез путем коактивации NRF1 и митохондриального транскрипционного фактора Tfam, который контролирует репликацию ДНК и активирует митохондриальные гены (Joseph et al., 2006). В белой жировой ткани, PGC-1α активирует UCP1 путем гормона иризина (irisin) и митохондриальных цитохромов, придавая белой жировой ткани термогенные характеристики бурой жировой ткани (Лин et al., 2002). Активация ренин-ангиотензиновой системой  (Ras) митоген активируемой протеин киназы (МАPК), также может быть фактором трансформации мышечных волокон в медленный окислительный тип (Murgia et al., 2000). Типичный для упражнений на выносливость паттерн мышечного сокращения избирательно активирует AMФ-активируемую протеинкиназу (AMPK) и PGC-1α и подавляет факторы инициации и пролонгации трансляции белков, приводящих к гипертрофии мышц (Atherton et al., 2005). Противодействуя таким образом активации сигнальных путей гипертрофического роста, PGC-1α и AMPK формируют клеточный базис для несовместимости одновременной гипертрофии мышц и повышения их аэробного потенциала при одновременном применении упражнения на выносливость и силу (Hickson, 1980).

В мышцах PGC-1α стимулирует экспрессию offndc5, мембранного белка, который, как недавно выяснено, распадаясь и выходя в кровь, ведет себя как гормон irisin. Иризин действует на белые жировые клетки в культуре и в естественных условиях (in vivo) как стимулятор экспрессии UCP1 и преобразователь белой жировой ткани в бурую. Irisin индуцируется при физической нагрузке у мышей и людей.  Повышение его уровня в крови приводит к росту термогенеза у мышей даже без изменений в двигательной активности или в пищевом рационе. Этот эффект суммируется со снижением содержания жира в теле и улучшением чувствительности к инсулину, которые наблюдаются под воздействием физической тренировки (Bostrom et al., 2012).

При длительной нагрузке на выносливость обычно наблюдается истощение гликогена мышц и печени, а также отрицательной энергетический баланс. Главным ферментом, который реагирует на истощение энергетических субстратов в клетке, является АМФ-киназа (AMPK). Она реагирует на затраты энергии при нагрузке путем отключения затрат АТФ на биосинтез и их полного переключение на процессы ресинтеза АТФ. Помимо этой метаболической функции во время физической нагрузки AMPK, так же как PGC-1α, способствует связыванию транскрипционного фактора MEF2 с ДНК и таким образом стимулирует транскрипцию окислительных генов. Другие функции AMPK по регулированию транскрипции включают активацию генов:  свободных радикалов (COX), разобщающего фактора фосфорилирования (UCP3), Гем оксигеназы-1 (heme oxygenase-1), гексокиназы 2 (HK) II и ГЛУТ-4 (GLUT-4) в скелетных мышцах. AMPK также увеличивает биогенез митохондрий и ДНК- связывающую активность ядерного дыхательного фактора 1 (NRF1), который необходим для синтеза белков дыхательной цепи (Sakamoto & Goodyear, 2002).

Тогда как системные гормоны, такие как тиреоидные и катехоламины облегчают преобразование в миокарде медленных изоформ тяжелых цепей миозина (MHC)  в +быстрые, тренировка выносливости в скелетных мыщцах способствует обратному процессу трансформации быстрых MHC  в медленные. Паттерн разрядов мотонейронов, посредством которых рекрутируются окислительные МВ скелетных мышц, вызывает высокочастотные, но низкоамплитудные флуктуации концентрации клеточного Са2+, которые, в свою очередь, включают Ca-зависимые сигнальные пути и, тем самым, преобразуют дополнительные мышечные волокна в окислительный фенотип (см. рис. 2.4 и 2.7).

 стимуляция.jpg

Рисунок 2.4 Стимуляция транскрипции генов ММВ, митохондриального биогенеза, окислительных ферментов и адаптивного термогенеза Ca-связывающими ферментов и PGC-1α. Nfat и Mef2 (справа) являются генами для транскрипционного фактора (TF) для генетической транскрипции медленных волокон, Nrf1 является геном для вызываемого транскрипционным фактором биогенеза митохондрий и окислительного метаболизма, и fndc5 - ген экспрессии иризина (irisin) - гормона который преобразует белые адипоциты в более термогенный бурые адипоциты путем экспрессии UCP1.

Adapted from NatureW. 418, J. Lin et al., "Transcriptional co-activator PGC-1alpha drives the formation of slow-twitch muscle fibres," pgs. 797-801, copyright 2002, with permission from Elsevier.

 

К Ca-зависимым ферментам относят кальций-кальмодулин (CaM), кальценерин (Cn) и кальций/кальмодулин зависимую протеинкиназу (CaMK). Активация генетической программы окислительных мышечных волокон инициируется путем контрактильно-обусловленной, низко амплитудой, высоко частотной частотой колебания концентрации Ca2+ и путем  присоединения Ca2+ к CaM. Это активирует протеин-фосфатазу кальценерина (Cn), дефосфорилирование Cn ядерным фактором активации Т-клеток (Nfat) и транспорт Nfat к ядру. Nfat действует как транскрипционный фактор для транскрипции окислительных генов (см. рис. 2.4). Таким образом, CaMK, Cn, AMPK, MEF2 и траскрипционный фактор CREB - все зависят от Ca2+, который высвобождается во время аэробной нагрузки и, в свою очередь, активирует PGC-1а. В течение 6-и часового периода восстановления после блока аэробной нагрукзи CaMK активирует MEF2, который, наряду с Nfat, необходим для транскрипции генов медленных MHC, медленного тропонина и миоглобина (см. рис. 2.4).

igf.jpg   

Рисунок 2.7 IGF-I сигналинг, вовлеченый в гипертрофию мышц, требует активации PI3K и Акт. Акт, в свою очередь, активирует mTOR и тормозит GSK3β через сигнальные пути, показанные на рисунке 2.1. Конечная точка стимуляции elF2, elF4B, elF4E и eEF2. mTOR способствует дефосфорилированию Nfat-P, его транслокации в ядро и транскрипция медленно сокращающихся окислительных мышечных волокон. CN сигналинг, с другой стороны, не способствует мышечной гипертрофии.

Запись на курс


Вы даете согласие на обработку персональных данных.