публикации лицея

ВЛИЯНИЕ КОРТИЗОЛА НА КОСТИ И МЫШЦЫ

Влияние кортизола на скелетные мышцы

Глюкокортикоиды способствуют атрофии мышц, особенно мышечных волокон типа IIx (которые находятся по своим скоростным свойствам между IIа и IIб) и типа IIб, путем ингибирования синтеза белка и увеличения деградации белка (рис. 8.5; Schakman et al., 2009). Такой синтез ингибируется:
- Не напрямую - комплексом кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) путем подавления активности ферментов, которые отвечают за транспорт аминокислот в мышцы (аминотрансфераз аланина и тирозина).
- Напрямую – кортизол ингибирует синтез белка в мышцах и других тканях несколькими способами:
- Во-первых, кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) блокирует действие транскрипционного фактора переносчика сигнала и активатора транскрипции 5 (STAT5 - Signal Transducer and Activator of Transcription 5) после того, как гормон роста (GH – growth hormone) присоединяется к его рецептору (рис. 8.1): таким образом, кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) может подавлять действие гормона роста (GH) которое (действие ГР) включает в себя экспрессию многих генов белка через транскрипционный фактор (TF) AP-1.
- Во-вторых, кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) блокирует стимулирующее действия инсулина, инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) и аминокислот (особенно лейцина) при трансляции белка путём фосфорилирования белков-репрессоров eIF4E-ВР и серин/треониновой протеинкиназы p70S6K (рис. 2.1, 2.7 и 2.8).

11.jpg

  Рисунок 8.5 Геномные действия кортизола приводят к деградации белков. Кортизол, привязанный к GRa прикрепляется к GRE в промоторной области кортизол-чувствительных белков, блокируя их транскрипцию.

Фосфорилирование снижается путем подавления активации Фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K)-активации сигнального пути инсулина и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), серин/треониновой протеинкиназы p70S6K. Это подавляет мишень рампицилина в клетках (mTOR) путем экспрессии регулятора активности генов REDD1 и снижением регулятора активности генов транскрипционного фактора ATF-4, оба которых являются необходимыми для потребления незаменимых аминокислот и синтеза заменимых аминокислоты (рис. 8.5). Подавляя протеинкиназы B (Akt), комплекс кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) также повышает активность киназа-3 гликогенсинтазы (GSK3P), что способствует убиквинтированию транскрипционного активатора P-Катенин и увеличивает экспрессии гена транскрипционных факторов семейства forkhead box класса O (FOXO), который регулируется апоптическими генами atrogin-1, MuRF-1 (Muscle RING-finger protein-1), катепсина L, киназой пируватдегидрогеназы 4 (PDK4) и трансляционного регуляторного белка 4E-BР1 (4E-ВР-1) (Schakman et al., 2009).
- В-третьих, взаимодействие комплекса кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) с транскрипционным фактором NF-kB (NF-kB) приводит к иммуносупрессивному ингибированию синтеза белка. Как показано на рисунке 2.14, транскрипционный фактор NF-kB (NF-kB) активируется, когда воспалительные цитокины вызывают его фосфорилирование IkK киназой. Затем транскрипционный фактор NF-kB (NF-kB) перемещается в ядро, где гликокортикоиды (GRA) блокируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и их рецепторов (например, фактор некроза опухоли-альфа (TNFa), фактор IL-ip и гранулоцитарный Моноцит колониестимулирующий фактор) путем прикрепления к нему белкового комплекса p65.

22.jpg

  Рисунок 2.14. Активация транскрипционного фактора NF-кВ. Свободные радикалы и некоторые другие стимулы могут активировать провоспалительные транскрипционные факторы NF-kB через фосфорилирование двух киназ, NIK и IkK. P50/Р65 гетеродимер перемещается в ядро для активации транскрипции генов антиоксидантных ферментов.

Adapted from Free Radical Biology and Medicine, Vol. 28, R.G. Allen and M. Tresini, "Oxidative stress and gene regulation," pgs. 463-499, copyright 2000, with permission from Elsevier.
- В-четвертых подобно действию на транскрипционный фактор NF-kB (NF-kB), комплекс кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) также ингибирует сигналинг митоза митоген активируемой протеинкиназы (MAPK), содействуя экспрессии гена фосфатазы MAPK.
- В-пятых миогенез также тормозится, когда комплекс CGRa подавляет миогенин и миогенный транскрипционный фактор MyoD, которые участвуют в дифференциации и интеграции сателитных клеток в мышечных волокнах и повышают регуляцию экспрессии отрицательного TF Миостатина (рис. 8.5).
Таким образом, деградация белков инициируется путем активации комплексом CGRa нескольких клеточных протеолитических систем, включая убиквитин протеасомную систему (см. рис. 2.14), катепсин лизосомальную систему, систему каспазы-3 (см. рис. 2.16), а так же СА-кальпин зависимых. Считается, что кальпин отделяет нити актина и миозина, чтобы сделать их доступными для убиквинтирования.

Влияние кортизола на кости

Кортизол может резко снизить плотность костей и увеличить риск перелома кости в случаях, когда имеет место гиперсекреция гормона (например, болезнь Кушинга). Это способствует снижению плотности костной ткани с возрастом, путем преобразования кортизона в кортизол в остеобластах при помощи llpHSDl (Харди & Купер, 2010). Глюкокортикоиды блокируют формирование костной ткани и минерализацию теми же способами, которыми они вызывают атрофию скелетных мышц (Canalis & Delany, 2002). Подавление кортизолом минерализации костей включает в себя связывание глюкокортикоидного рецептора (GRa) с элементом негативной глюкокортикоидной регуляции (nGRE) в промоутере гена остеокальцина (рис. 8.5). GRa, связанная с nGRE в гене-промоутере остеокальцина снижает синтез остеобластов и влияет на связывание рецепторов и связывающих белков (BPs) с анаболическими факторами роста. В частности это действие уменьшает количество остеобластов путем нарушения пролиферации и дифференцировки остеокластов, приводящего к их апоптозу. Два анаболических фактора роста, которые блокируются кортизолом - это инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-I) (рис. 8.5) и трансформирующий фактор роста P (TGFp). Трансформирующий фактор роста P (TGFP) стимулирует синтез белков матрикса коллагена и кости в то время как глюкокортикоиды активируют коллагеназы (MMP ферменты, которые расщепляют коллаген, являющийся основным компонентом костной матрицы). Блокирование кортизолом пролиферации остеобластов, которая в нормальном случае происходит за счет действия IGF, опосредуется транскрипционным фактором C/EBP (C/EBP TF), а также путем супрессии белок-связывающего инсулиноподобног фактора роста 5 (IGFBP-5). Такие факторы роста как: фактор роста фибробластов 2 (FGF-2) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF) (которые ускоряют сращение перелома), а так же фактор роста гепатоцитов (HGF) (который способствует регенерации тканей и восстановлению) подавляются кортизолом. Глюкокортикоиды увеличивают остеокластогенез, увеличивая экспрессию лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и снижая экспрессию его рецептора-приманки, остеопротегерина (OPG).

Запись на курс