публикации лицея
ВИТАМИН Д
Сведения о негативном влиянии низкого статуса витамина D на здоровье костной ткани на сегодняшний день противоречивы. В отношении широкого спектра заболеваний, не связанных с опорно-двигательным аппаратом, исследования также не показывают защитного действия высоких уровней витамина D. Необходимы дальнейшие исследования для прояснения вопросов, касающихся, в частности, того, может ли увеличение потребления витамина D оказывать профилактическое действие на развитие остеопороза.
Большое количество исследований, накопленных за последние годы, сообщают, что дефицит витамина D вызывает осложнения костно-мышечной системы, включая проксимальную миопатию, повышенный риск падений, костные и мышечные боли, вторичный гиперпаратиреоз, остеопороз и остеомаляцию [78], высоко ассоциирован с риском развития инфекционных, сердечнососудистых, аутоиммунных, онкологических заболеваний, диабета второго типа [61].
В нормальных условиях пища является источником менее 10% циркулирующего в кровотоке витамина D, а 90% витамина образуется в коже под воздействием солнечного света. Ультрафиолетовое бета-излучение проникает в кожу и преобразует 7-дегидрохолестерин в провитамин D3, который, в свою очередь, превращается в витамин D3. Витамин D в кровотоке, образующийся при пребывании на солнце и из продуктов питания, биологически инертен и для активации в организме должен пройти два процесса гидроксилирования. Первый происходит в печени, где он под воздействием фермента витамин D-25 гидроксилазы превращается в 25(ОН)D (25-гидроксивитамин D или кальцидиол). Это основная циркулирующая в крови форма витамина D, биологически малоактивная, и именно ею пользуются при оценке статуса организма по витамину D. Второе гидроксилирование происходит в почках, и его результатом является синтез биологически высокоактивного 1,25(OH)2D (1,25-дигидроксивитамина D, или кальцитриола) [2].
На сегодняшний день оптимальные границы содержания витамина D в крови не установлены. Большинство авторов определяют сывороточное содержание 25(OH)D следующим образом: менее 25 нмоль/л – дефицит, диапазон между 25-50 нмоль/л - недостаточность, а термин «неадекватная обеспеченность» применяют при уровне 25(OH)D от 50-75 нмоль/л [1]. При данной классификации от 30-50% детей и взрослых попадают в группу риска.
Основные функции кальцитриола можно разделить на классические, такие как регуляция уровня кальция, которая заключается в стимуляции кишечной абсорбции кальция на протяжении всей длины кишечника [42], и не классические, которые он проявляет в отношении таких органов, как сердце, поджелудочная железа, иммунная система, раковые клетки, и профилактирует ряд заболеваний, связанных с этими органами и клетками.
Предполагается, что биологическое действие витамина D в профилактике рака заключается в том, что он подавляет прогрессию клеточного цикла, снижает пролиферацию клеток и способствует дифференциации в нормально функционирующие клетки, подавляет экспрессию фактора роста эндотелия сосудов раковыми клетками, обладает противовоспалительным действием на раковые клетки путем отрицательной регуляции провоспалительных путей, таких как циклооксигеназа-2. И таким образом блокирует рост раковых клеток [60]. Расширяющийся массив экспериментальных исследований на моделях грызунов и изучении клеток в культуре [56, 96], обсервационные исследования [67, 109], мета-анализы и систематические обзоры [15, 64, 129] предоставляют доказательства того, что витамин D может оказывать влияние на канцерогенез в разных тканях и обнаруживают протективный эффект высокого уровня 25(OH)D. Однако в ходе 12-летнего крупного когортного исследования (Third National Health and Nutrition Examination Survey NHANES III) [45] не было обнаружено никакого взаимодействия между уровнем 25OHD и общей смертностью от всех типов рака, а, по результатам 7-летнего исследования среди пациентов с коронарной болезнью сердца, такая связь отсутствует между уровнем 1,25(ОН)D и смертностью от рака [102]. Обсервационные исследования [7, 12, 40, 44] не находят ассоциаций, подтверждающих взаимосвязь между сывороточным уровнем 25(OH)D и заболеваемостью раком предстательной и молочной желез. Систематические обзоры Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) (2007, 2009) заключили, что исследования слишком противоречивы, чтобы сделать вывод о конкретных уровнях 25(OH)D в сыворотке крови, которая обусловливает снижение риска заболевания раком всех типов [31], колоректальным раком и раком предстательной железы [29]. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) не было выявлено значительного снижения заболеваемости раком при применении витамина D3 [71, 73, 108, 124]. Cлишком малое количество проведенных РКИ, использовавших рак в качестве конечной точки, оставляет существенные пробелы в понимании причинно-следственных связей.
Механизмы, которые могут быть ответственны за защитную роль витамина D3 в профилактике сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), включают: ингибирование пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, подавление кальцификации сосудов, участие в отрицательной регуляции провоспалительных цитокинов и положительной регуляции противовоспалительных цитокинов, а также действие витамина D в качестве супрессора ренин-ангиотензиновой системы (витамин D ингибирует синтез ренина в юкстагломерулярных клетках и тем самым снижает кровяное давление) [133]. Хотя ряд обсервационных [37, 43, 50, 70, 89, 127] и небольших когортных [105, 128, 134] исследований находят ассоциацию между низким сывороточным уровнем 25(OH)D и заболеваемостью ССЗ, убедительные доказательства того, что низкий уровень сывороточного 25(OH)D может являться достаточным маркером для прогнозирования риска, ССЗ отсутствуют. Помимо того, что ряд обсервационных исследований [4, 58, 84, 117,] показывает отсутствие обратной cвязи, существует достаточное количество РКИ, которые не нашли статистически значимых различий в распространенности сердечнососудистых заболеваний и смертности среди пациентов, которым назначались значительные дозировки витамина D3, и группой плацебо [62, 71, 81, 82, 83, 107, 118, 124]. А в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год в группе, рандомизированной на прием витамина D3 в дозировке 40 000 МЕ в неделю, даже наблюдалось небольшое, но достоверное увеличение систолического артериального давления по сравнению с группой плацебо [68].
В обсервационных исследованиях, низкое содержание 25(OH)D связывают с инсулинрезистентностью и риском развития сахарного диабета 2 типа [104, 65]. Предполагается, что витамин D влияет на секрецию инсулина в панкреатических бета-клетках, которая опосредуется через быстрое увеличение концентрации внутриклеточного свободного кальция [115], контролирует уровень гликемии и снижает инсулинрезистентность [59]. Обсервационные исследования [66, 87], систематические обзоры, и мета-анализы [47, 92, 103] не показали отличий в сывороточных уровнях 25(OH)D среди людей с нарушенной, не нарушенной толерантностью к глюкозе и с диабетом второго типа. Рандомизированные контролируемые исследования [9, 49, 67, 69, 86, 94, 98, 110, 118, 122, 126, 132] также не обнаруживают существенной разницы по влиянию витамина D3 на метаболизм глюкозы, секрецию инсулина, на базальные показатели чувствительности к инсулину и функции бета-клеток поджелудочной железы по сравнению с группой плацебо.
In vivo и in vitrо клинические исследования предоставляют доказательства того, что высокий статус 25(ОН)D положительно связан с мышечной силой и физической работоспособностью за счет регуляции поглощения кальция и фосфора мышцей, влияя тем самым на мышечные сокращения и расслабления, а также на синтез мышечных цитоскелетных белков [25]. Обсервационные [5, 14, 17, 20, 24, 39, 72, 77, 95, 119, 123, 125, 130] и рандомизированные [11, 19, 21, 26, 27, 41, 53, 57, 74, 88, 93, 97,101] исследования связывают высокий уровень 25(OH)D со сниженным риском падений, переломов, потерей костной ткани и увеличением минеральной плотности костной ткани за счет увеличения степени всасывания кальция в кишечнике и минерализации костной массы [2]. При этом накоплен огромный пласт РКИ, которые не нашли существенного влияния потребления витамина D3 совместно с кальцием и без кальция на данные показатели. Причем основная масса исследований проводилась на лицах, находящихся в группе риска: пожилые люди, проживающие амбулаторно и в домах престарелых, женщины в период постменопаузы, пациенты с переломами [3, 6, 8, 13, 16, 22, 23, 28, 30, 33, 36, 38, 51, 54, 55, 63, 75, 76, 79, 80, 91, 100, 106, 111, 112, 113, 114, 116, 121, 131].
В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования [112] c участием 2256 пожилых женщин, целью которого было определить, позволит ли годовая доза 500000 МЕ витамина D3 перорально осенью и зимой в течение 3-5 лет уменьшить риск падений и переломов, было выявлено значительное увеличение падений и переломов (ОР: 1,26; 95% ДИ: 1.00-1.59, р=0,047) в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Средний исходный уровень сывороточного 25(ОН)D составлял 49 нмоль/л. В группе витамина D через 1 месяц после начала приема препарата его количество увеличилось примерно до 120 нмоль/л и оставалось на уровне 90 нмоль/л в течение последующих 12 месяцев.
Двести восемь здоровых женщин в постменопаузе [6] от 50 до 75 лет были рандомизированы на прием плацебо или 800 МЕ/сут витамина D3 совместно с кальцием (от 1200 до 1500 мг/сут). Через 2 года дозировка витамина D3 была увеличена до 2000 МЕ/сут в экспериментальной группе, и исследование продолжилось в течение еще одного года. Никаких существенных различий в минеральной плотности костной ткани между экспериментальной и контрольной группой не отмечено. Кроме того, отсутствовала взаимосвязь между сывороточной концентрацией достигнутого уровня 25(ОН)D и темпами потери костной массы.
D. Hunter и соавт. [63] изучали влияние витамина D3 (800 МЕ) на плотность костной ткани и костный метаболизм у семидесяти девяти монозиготных пар близнецов женщин в постменопаузе. Через 24 месяца не было отличий в плотности костной ткани между сестрами.
Результаты крупного РКИ [79], в котором приняло участие 2578 человек (1916 женщин, 662 мужчин) в возрасте 70 лет и старше со сроком наблюдения более 3,5 лет, которым назначались витамин D3 (400 МЕ/сут) или плацебо, не показали уменьшения частоты переломов бедра и других периферических переломов.
В другом крупном исследовании [54] также оценивалась эффективность витамина D3 отдельно и в комбинации с кальцием в профилактике вторичных переломов. 5292 людей в возрасте 70 лет и старше (85% женщин) были набраны из 21 больниц Великобритании и разделены на 4 группы: ежедневный прием 800 МЕ витамина D3, 1000 мг кальция, витамин D3 (800 МЕ/сут) в сочетании с кальцием (1000 мг/сут) и группа плацебо. В конце исследования, которое длилось 24 - 62 месяца, группы не различались по частоте развития новых переломов, падений, частоте смертей или по качеству жизни.
Исследование, включавшее 3314 женщин в возрасте 70 лет и старше, с одним или более факторов риска развития перелома шейки бедра: любой предшествующий перелом, низкая масса тела (< 58 кг), курение, перелом бедра в семейном анамнезе или собственная низкая оценка здоровья, не показало снижения частоты клинических переломов и улучшения качества жизни при ежедневной пероральной дозе 800 МЕ витамина D с кальцием (1000мг) после 25 месяцев наблюдения [106].
686 амбулаторно проживающих женщин в возрасте старше 70 лет получали 150000 МЕ витамина D3 каждые 3 месяца (N = 353) и группа плацебо (N = 333). Частота падений в двух группах не различалась: в группе витамина D - 102 из 353 (29%); в группе плацебо, 89 из 333 (27%). За 9 месяцев сила мышцы в группе витамина D не изменилась по сравнению с плацебо или по сравнению с базовым уровнем [51].
Обсервационные исследования также не подтверждают взаимосвязи низкого уровня 25(OH)D в сыворотке крови, с повышенным риском переломов, падений, низкой минеральной плотностью, потерей костной ткани и маркерами костного метаболизма [10, 18, 29, 32, 34, 35, 46, 48, 52, 85, 90, 99, 120].
Институт медицины США в 2010 [42], проанализировав огромную базу исследований, на основе которых сейчас даются рекомендации по приему витамина D3 в высоких дозах, ввел новую классификацию адекватности статуса 25(ОН)D в сыворотке крови с оптимальным диапазоном от 30 до 50 нмоль/л, при котором наблюдается оптимальная абсорбция кальция, минеральная плотность костной ткани, отсутствует риск развития рахита у детей и риск остеомаляции у взрослых. За основу для разработки данных рекомендаций были взяты только показатели здоровья костной системы, а все остальные даже не принимались во внимание из-за отсутствия доказательной базы. 50 нмоль/л удовлетворяет потребности 97,5% населения. Уровень 25OHD 40 нмоль/л соответствует средней потребности, а признаки дефицита могут появиться на уровне менее 30 нмоль/л. При разработке норм потребления витамина D с пищей для достижения данных значений витамина в крови учитывался ряд таких факторов, как невозможность четко измерить уровень инсоляции, что в свою очередь осложняется такими факторами, как пигментация кожи, генетика, широта, использование солнцезащитных кремов, культурные различия в одежде, и невозможность дать рекомендации относительно пребывания на солнце из-за возможного риска развития рака кожи. Единственный вариант – исходить из минимального пребывания на солнце, что наблюдается в северных широтах выше 50° северной широты и в Антарктиде во время зимы. За основу для разработки рекомендации были взяты исследования, поводившееся в данных регионах и предполагают, что весь витамин D обеспечивается только рационом. Рекомендуемая дневная норма (RDA) cоставила 600 МЕ/сут, для лиц старше 71 года выше – 800 МЕ/сут, из-за таких возможных возрастных изменений в организме, как нарушение функции почек, менее эффективный синтез витамина D3 в коже, повышение уровня паратиреоидного гормона, что может влиять на суточную потребность в витамине D. Ожидаемая средняя потребность (EAR) составила 400 МЕ/сут для всех возрастов. Авторы отмечают, что цифры взяты с большим запасом. Например, прием 400 МЕ/сут связан с прогнозируемым 59 нмоль/л 25(ОН)D.
Кроме того, комитет института медицины пришел к выводу, что большая часть населения США, в том числе пожилые люди, не испытывают дефицита витамина D. В качестве примера приводится американское исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), проводившееся в 2005–2006 гг., которое сравнивало среднее потребление витамина D с пищей и изменениями 25(ОН)D в сыворотке крови. Средний уровень потребления витамина только с пищевыми продуктами колебался в зависимости от возраста для мужчин от 204 до 288 МЕ/сут, для женщин от 144 до 276 МЕ/сут, но при этом средние уровни 25(OH)D среди населения США превышают 56 нмоль/л (22,4 нг/мл), т.е. превышают рекомендуемые уровни.
Данные обсервационных исследований показывают отсутствие согласованности и создают только гипотезы и ассоциативные связи, а не причинные. Обзор рандомизированных исследований, которые признаны наиболее доказательными и непосредственно указывают на терапевтическую эффективность изучаемого препарата не подтверждает причинно-следственную связь между потреблением витамина D и риском развития диабета, онкологических, сердечнососудистых и аутоиммунных заболеваний. Среди женщин в постменопаузе и мужчин старшего возраста добавки витамина D приводят к незначительному улучшению показателей костной системы, но протоколы исследований обычно включают совместный прием витамина D и кальция, что снижает возможность оценки влияния каждого питательного вещества самостоятельно; часто ограничены выборками, находящихся в домах престарелых; такие сопутствующие факторы риска, как большой возраст, вес и низкая активность могут иметь влияние на исход исследования. Эффективность добавок витамина D доказана только относительно рахита, но не для предотвращения остеопороза. Значения, используемые для определения дефицита, не установлены и не согласованы на основе консенсуса в рамках научного сообщества, поэтому невозможно заключить, что существуют значительные уровни дефицита у населения.
Литература:
1. Дедов, И.И. Нарушение метаболизма витамина D при ожирении / И.И.Дедов, Н.В.Мазурина, Н.А.Огнева // Ожирение и метаболизм.–2011.– N2.-С.3-10.
2. Лашкова, Ю.С. Профилактика и лечение дефицита витамина D: современный взгляд на проблему / Ю.С.Лашкова // Педиатрическая фармакология.-2015.-N1.-С.46–51.
3. Ala-Houhala M., et al. Double blind study on the need for vitamin D supplementation in prepubertal children. Acta Paediatrica Scandinavica. 1988;77(1):89–93.
4. Al-Delaimy W.K., Rimm E., Willett W.C., et al. A prospective study of calcium intake from diet and supplements and risk of ischemic heart disease among men. American Journal of Clinical Nutrition. 2003;77(4):814–8.
5. Al-oanzi Z.H., Tuck S.P., et al. Assessment of vitamin D status in male osteoporosis. Clinical Chemistry. 2006;52(2):248–54.
6. Aloia J.F., Talwar S.A., Pollack S., Yeh J. A randomized controlled trial of vitamin D3 supplementation in African American women. Archives of Internal Medicine. 2005;165(14):1618–23.
7. Anderson L.N., Cotterchio M., Vieth R., Knight J.A. Vitamin D and calcium intakes and breast cancer risk in pre- and postmenopausal women. American Journal of Clinical Nutrition. 2010;91(6):1699–707.
8. Andersen R., Molgaard C., et al. Effect of vitamin D supplementation on bone and vitamin D status among Pakistani immigrants in Denmark: a randomised double-blinded placebo-controlled intervention study. British Journal of Nutrition. 2008;100(1):197–207.
9. Avenell A., Cook J.A., et al. Vitamin D supplementation and type 2 diabetes: a substudy of a randomised placebo-controlled trial in older people (RECORD trial, ISRCTN 51647438). Age and Ageing. 2009;38(5):606–9.
10. Avenell A., Gillespie W.J., Gillespie L.D., O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD000227.
11. Baeksgaard L., Andersen K.P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women. Osteoporosis International. 1998;8(3):255–60.
12. Bertone-Johnson E.R., Chen W.Y., Holick M.F., et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of breast cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2005;14(8):1991–7.
13. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., et al. Effect of high-dosage cholecalciferol and extended physiotherapy on complications after hip fracture: a randomized controlled trial. Archives of Internal Medicine. 2010;170(9):813–20.
14. Bischoff-Ferrari H.A., Dietrich T., et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged ≥60 y. American Journal of Clinical Nutrition. 2004;80(3):752–8.
15. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. American Journal of Clinical Nutrition. 2006;84(1):18–28.
16. Bischoff-Ferrari H.A., Orav E.J., Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Archives of Internal Medicine. 2006;166(4):424–30.
17. Bischoff-Ferrari H.A., Zhang Y., Kiel D.P., Felson D.T. Positive association between serum 25-hydroxyvitamin D level and bone density in osteoarthritis. Arthritis and Rheumatism. 2005;53(6):821–6.
18. Bolland M.J., Bacon C.J. Vitamin D insufficiency and health outcomes over 5 y in older women. Am J Clin Nutr. 2010; 91(1):82-89.
19. Bolton-Smith C., McMurdo M.E., et al. Two-year randomized controlled trial of vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin D3 plus calcium on the bone health of older women. Journal of Bone and Mineral Research. 2007;22(4):509–19.
20. Boonen S., Mohan S., Dequeker J. Down-regulation of the serum stimulatory components of the insulin-like growth factor (IGF) system (IGF-I, IGF-II, IGF binding protein [BP]-3, and IGFBP-5) in age-related (type II) femoral neck osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research. 1999;14(12):2150–8.
21. Broe K.E., Chen T.C., et al. A higher dose of vitamin D reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. Journal of the American Geriatrics Society. 2007;55(2):234–9.
22. Bunout D., Barrera G., et al. Effects of vitamin D supplementation and exercise training on physical performance in Chilean vitamin D deficient elderly subjects. Experimental Gerontology. 2006;41(8):746–52.
23. Burleigh E., McColl J., Potter J. Does vitamin D stop inpatients falling? A randomised controlled trial. Age and Ageing. 2007;36(5):507–13.
24. Cauley J.A., Parimi N., et al. Serum 25 hydroxyvitamin D and the risk of hip and non-spine fractures in older men. Journal of Bone and Mineral Research. 2010;25(3):545.
25. Ceglia L. Vitamin D and skeletal muscle tissue and function. Molecular Aspects of Medicine. 2008;29(6):407–14.
26. Chapuy M.C., Arlot M.E., Duboeuf F., et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. New England Journal of Medicine. 1992;327(23):1637–42.
27. Chapuy M.C., Pamphile R., et al. Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporosis International. 2002;13(3):257–64.
28. Cheng S., Lyytikainen A., et al. Effects of calcium, dairy product, and vitamin D supplementation on bone mass accrual and body composition in 10-12-y-old girls: a 2-y randomized trial. American Journal of Clinical Nutrition. 2011; 26(5):934-940.
29. Chung M., Balk E.M., Brendel M, et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes, Evidence Report No. 183. (Prepared by the Tufts Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA 290-2007-10055-I.) AHRQ Publication No. 09-E015. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2009.
30. Cooper L., Clifton-Bligh P.B., et al. Vitamin D supplementation and bone mineral density in early post-menopausal women. American Journal of Clinical Nutrition. 2003;77(5):1324–9.
31. Cranney A., Horsley T., O'Donnell S., Weiler H.A., et al. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health, Evidence Report/Technology Assessment No. 158. (Prepared by the University of Ottawa Evidence-based Practice Center (UO-EPC) under Contract No. 290-02-0021.) AHRQ Publication No. 07-E013. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2007.
32. Cummings S.R., Browner W.S., et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. New England Journal of Medicine.1998;339(11):733–8
33. Dawson-Hughes B., Harris S.S., et al. Rates of bone loss in postmenopausal women randomly assigned to one of two dosages of vitamin D. American Journal of Clinical Nutrition. 1995;61(5):1140–5.
34. del Puente A., Esposito A., et al. Dietary calcium intake and serum vitamin D are major determinants of bone mass variations in women. A longitudinal study. Aging Clinical Experimental Research. 2002;14(5):382–8.
35. Dennison E., Eastell R., et al. Determinants of bone loss in elderly men and women: a prospective population-based study. Osteoporosis International. 1999;10(5):384–91.
36. Dhesi J.K., Jackson S.H., et al. Vitamin D supplementation improves neuromuscular function in older people who fall. Age Ageing. 2004; 33:589-595.
37. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H., Renner W.,et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality. Archives of Internal Medicine. 2008;168(12):1340–9.
38. El-Hajj Fuleihan G., Nabulsi M., et al. Effect of vitamin D replacement on musculoskeletal parameters in school children: a randomized controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006;91(2):405–12.
39. Ensrud K.E., Taylor B.C., Paudel M.L. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and rate of hip bone loss in older men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009;94(8):2773–80.
40. Faupel-Badger J.M., Diaw L., Albanes D., et al. Lack of association between serum levels of 25-hydroxyvitamin D and the subsequent risk of prostate cancer in Finnish men. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007;16(12):2784–6.
41. Flicker L., MacInnis R.J., et al. Should older people in residential care receive vitamin D to prevent falls? Results of a randomized trial. Journal of the American Geriatrics Society. 2005;53(11):1881–8.
42. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC; National Academies Press, 2011.
43. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension. 2007; 49(5):1063-9.
44. Freedman D.M., Chang S.C., Falk R.T., Purdue M.P., et al. Serum levels of vitamin D metabolites and breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2008;17(4):889–94.
45. Freedman D.M., Looker A.C., Chang S.C., Graubard B.I. Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(21):1594–602.
46. Garnero P., Munoz F., et al. Associations of vitamin D status with bone mineral density, bone turnover, bone loss and fracture risk in healthy postmenopausal women. The OFELY study. Bone. 2007;40:716–22.
47. George P.S., Pearson E., Witham M.D. Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2012;29:142–150.
48. Gerdhem P., Ringsberg K.A., Obrant K.J., Akesson K. Association between 25-hydroxy vitamin D levels, physical activity, muscle strength and fractures in the prospective population-based OPRA Study of Elderly Women. Osteoporosis International. 2005;16(11):1425–31.
49. Ghada El-Hajj Fuleihan, et al. Effect of vitamin D replacement on indexes of insulin resistance in overweight elderly individuals: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2016;104(2):315-323.
50. Giovannucci E., Liu Y., Hollis B.W., Rimm E.B. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med. 2008;168(11):1174-80.
51. Glendenning P., Zhu K.E., et al. Effects of three-monthly oral 150,000 IU cholecalciferol supplementation on falls, mobility, and muscle strength in older postmenopausal women: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res. 2012;27(1):170-6.
52. Graafmans W.C., Ooms M.E., et al. Falls in the elderly: a prospective study of risk factors and risk profiles. American Journal of Epidemiology. 1996;143(11):1129–36.
53. Grados F., Brazier M., et al. Prediction of bone mass density variation by bone remodeling markers in postmenopausal women with vitamin D insufficiency treated with calcium and vitamin D supplementation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003;88(11):5175–9.
54. Grant A.M., Avenell A., et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;365(9471):1621–8.
55. Greer F.R., Searcy J.E., et al. Bone mineral content and serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in breastfed infants with and without supplemental vitamin D: one-year follow-up. Journal of Pediatrics. 1982;100(6):919–22.
56. Harris D.M., Go V.L. Vitamin D and colon carcinogenesis. Journal of Nutrition. 2004;134(12 Suppl):3463–71.
57. Harwood R.H., Sahota O., et al. A randomised, controlled comparison of different calcium and vitamin D supplementation regimens in elderly women after hip fracture: The Nottingham Neck of Femur (NONOF) Study. Age and Ageing. 2004;33(1):45–51.
58. Hintzpeter B., Mensink G.B., et al. Vitamin D status and health correlates among German adults. Eur J Clin Nutr. 2008;62(9):1079-89.
59. Holick M.F. Diabetes and the vitamin d connection. Curr Diab Rep. 2008;8(5):393-8.
60. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc. 2006;81(3):353-373.
61. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266–81.
62. Hsia J., Heiss G., Ren H., Allison M., et al. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation. 2007;115(7):846–54.
63. Hunter D., Major P., Arden N., et al. A randomized controlled trial of vitamin D supplementation on preventing postmenopausal bone loss and modifying bone metabolism using identical twin pairs. Journal of Bone and Mineral Research. 2000;15(11):2276–83.
64. IARC (International Agency for Research on Cancer) Vitamin D and Cancer, IARC Working Group Reports, Volume 5. Lyon: World Health Organization; 2008.
65. Isaia G., Giorgino R., Adami S. High prevalence of hypovitaminosis D in female type 2 diabetic population. Diabetes Care. 2001;24(8):1496.
66. Javier de las Heras, et al. 25-Hydroxyvitamin D in obese youth across the spectrum of glucose tolerance from normal to prediabetes to type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36(7): 2048-2053.
67. Jenab M., Bueno-de-Mesquita H.B., Ferrari P., van Duijnhoven F.J., Norat T., et al. Association between pre-diagnostic circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations: a nested case – control study. BMJ. 2010;340:b5500.
68. Jorde R., Sneve M., Torjesen P., Figenschau Y. No improvement in cardiovascular risk factors in overweight and obese subjects after supplementation with vitamin D3 for 1 year. Journal of Internal Medicine. 2010;267(5):462–72.
69. Kampmann U., et al. Effects of 12 weeks high dose vitamin D3 treatment on insulin sensitivity, beta cell function, and metabolic markers in patients with type 2 diabetes and vitamin D insufficiency - a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Metabolism. 2014;63(9):1115-24.
70. Kendrick J., Targher G., Smits G., Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis. 2009; 205(1):255-60.
71. Lacroix A.Z., Kotchen J., Anderson G., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and mortality in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Calcium-Vitamin D Randomized Controlled Trial. Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 2009;64(5):559–67.
72. Landin-Wilhelmsen K., Wilhelmsen L., Bengtsson B.A. Postmenopausal osteoporosis is more related to hormonal aberrations than to lifestyle factors. Clinical Endocrinology.1999;51(4):387–94.
73. Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.R., Heaney R.P. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. American Journal of Clinical Nutrition. 2007;85(6):1586–91.
74. Larsen E.R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents severe falls in elderly community-dwelling women: a pragmatic population-based 3-year intervention study. Aging Clinical Experimental Research. 2005;17(2):125–32.
75. Latham N.K., Anderson C.S., et al. A randomized, controlled trial of quadriceps resistance exercise and vitamin D in frail older people: the Frailty Interventions Trial in Elderly Subjects (FITNESS) Journal of the American Geriatrics Society. 2003;51(3):291–9.
76. Law M., Withers H., Morris J., Anderson F. Vitamin D supplementation and the prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in residential accommodation. Age and Ageing. 2006;35(5):482–6.
77. Lehtonen-Veromaa M.K., Mottonen T.T., et al.. Vitamin D and attainment of peak bone mass among peripubertal Finnish girls: a 3-y prospective study. American Journal of Clinical Nutrition. 2002;76(6):1446–53.
78. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev. 2001;22:477–501.
79. Lips P., Graafmans W.C., et al. Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Annals of Internal Medicine. 1996;124(4):400–6.
80. Lyons R.A., Johansen A., et al. Preventing fractures among older people living in institutional care: a pragmatic randomised double blind placebo controlled trial of vitamin D supplementation. Osteoporosis International. 2007;18(6):811–8.
81. Major G.C., Alarie F., Dore J., Phouttama S., Tremblay A. Supplementation with calcium + vitamin D enhances the beneficial effect of weight loss on plasma lipid and lipoprotein concentrations. American Journal of Clinical Nutrition. 2007;85(1):54–9.
82. Manson J.E., Allison M.A., Carr J.J., et al. Calcium/vitamin D supplementation and coronary artery calcification in the Women's Health Initiative. Menopause. 2010;17(4):683–91.
83. Margolis K.L., Ray R.M., Van Horn L., et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on blood pressure: the Women's Health Initiative Randomized Trial. Hypertension. 2008;52(5):847–55.
84. Marniemi J., Alanen E., Impivaara O., et al. Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. 2005;15(3):188–97.
85. Marwaha R.K., Tandon N., et al. Vitamin D and bone mineral density status of healthy schoolchildren in northern India. American Journal of Clinical Nutrition. 2005;82(2):477–82.
86. Mayer B. Davidson, et al. High-Dose Vitamin D supplementation in people with prediabetes and hypovitaminosis. Diabetes Care. 2013; 36(2): 260-266.
87. McGill A.T., Stewart J.M.,et al. Relationships of low serum vitamin D3 with anthropometry and markers of the metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity. Nutrition Journal. 2008;7:4
88. Meier C., Woitge H.W., et al. Supplementation with oral vitamin D3and calcium during winter prevents seasonal bone loss: a randomized controlled open-label prospective trial. Journal of Bone and Mineral Research. 2004;19(8):1221–30.
89. Melamed M.L., Muntner P., Michos E.D., et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and the prevalence of peripheral arterial disease: results from NHANES 2001 to 2004. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008;28(6):1179–85.
90. Melhus H., Snellman G., et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and fracture risk in a community-based cohort of elderly men in Sweden. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010;95(6):2637–45.
91. Meyer H.E., Smedshaug G.B., et al. Can vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly? A randomized controlled trial. Journal of Bone and Mineral Research. 2002;17(4):709–15.
92. Mitri J., Muraru M.D., Pittas A.G. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. Eur J Clin Nutr. 2011;65:1005–1015.
93. Moschonis G., Manios Y. Skeletal site-dependent response of bone mineral density and quantitative ultrasound parameters following a 12-month dietary intervention using dairy products fortified with calcium and vitamin D: the Postmenopausal Health Study. British Journal of Nutrition. 2006;96(6):1140–8.
94. Nagpal J., Pande J.N., et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the short-term effect of vitamin D3 supplementation on insulin sensitivity in apparently healthy, middle-aged, centrally obese men. Diabetic Medicine. 2009;26(1):19–27.
95. Namgung R., Tsang R.C., et al. Low total body bone mineral content and high bone resorption in Korean winter-born versus summer-born newborn infants. Journal of Pediatrics. 1998;132:421–5.
96. Newmark H.L., Yang K., Kurihara N., Fan K., Augenlicht L.H., Lipkin M. Western-style diet-induced colonic tumors and their modulation by calcium and vitamin D in C57Bl/6 mice: a preclinical model for human sporadic colon cancer. Carcinogenesis. 2009;30(1):88–92.
97. Ooms M.E., Roos J.C., et al. Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in elderly women: a randomized double-blind trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995;80(4):1052–8.
98. Oosterwerff M.M., Eekhoff E.M., et al. Effect of moderate-dose vitamin D supplementation on insulin sensitivity in vitamin D-deficient non-Western immigrants in the Netherlands: a randomized placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2014;100(1):152-60.
99. Park M.J., et al. Bone mineral content is not reduced despite low vitamin D status in breast milk-fed infants versus cow's milk based formula-fed infants. Journal of Pediatrics. 1998;132(4):641–5.
100. Patel R., Collins D., et al. The effect of season and vitamin D supplementation on bone mineral density in healthy women: a double-masked crossover study. Osteoporosis International. 2001;12(4):319–25.
101. Pfeifer M., Begerow B., et al. Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. Osteoporosis International. 2009;20(2):315–22.
102. Pilz S., Dobnig H., Winklhofer-Roob B., et al. Low serum levels of 25- hydroxyvitamin D predict fatal cancer in patients referred to coronary angiography. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2008;17(5):1228–33.
103. Pilz S., Gaksch M., et al. The role of vitamin D deficiency in cardiovascular disease: where do we stand in 2013? Arch Toxicol. 2013;87:2083–2103.
104. Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Li T., Van Dam R.M., et al. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006;29(3):650–6.
105. Poole K.E., Loveridge N., Barker P.J., et al. Reduced vitamin D in acute stroke. Stroke. 2006;37(1):243–5.
106. Porthouse J., Cockayne S., et al. Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. British Medical Journal. 2005;330(7498):1003.
107. Prince R.L., Austin N., Devine A., Dick I.M., Bruce D., Zhu K. Effects of ergocalciferol added to calcium on the risk of falls in elderly high-risk women. Archives of Internal Medicine. 2008;168(1):103–8.
108. Rohan T.E., Negassa A., Chlebowski R.T., et al. A randomized controlled trial of calcium plus vitamin D supplementation and risk of benign proliferative breast disease. Breast Cancer Research and Treatment. 2009;116(2):339–50.
109. Rossi M., McLaughlin J.K., Lagiou P., Bosetti C., et al. Vitamin D intake and breast cancer risk: a case–control study in Italy. Annals of Oncology. 2009;20(2):374–8.
110. Sadiya A., Ahmed S.M., et al. Vitamin D supplementation in obese type 2 diabetes subjects in Ajman, UAE: a randomized controlled double-blinded clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2015;69(6):707-11.
111. Salovaara K., Tuppurainen M., et al. Effect of vitamin D(3) and calcium on fracture risk in 65- to 71-year-old women: a population-based 3-year randomized, controlled trial—the OSTPRE-FPS. Journal of Bone and Mineral Research. 2010;25(7):1487–95.
112. Sanders K.M., Stuart A.L., et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association. 2010;303(18):1815–22.
113. Schaafsma A., van Doormaal J.J., et al. Positive effects of a chicken eggshell powder-enriched vitamin-mineral supplement on femoral neck bone mineral density in healthy late post-menopausal Dutch women. British Journal of Nutrition. 2002;87(3):267–75.
114. Schou A.J., Heuck C., Wolthers O.D. A randomized, controlled lower leg growth study of vitamin D supplementation to healthy children during the winter season. Annals of Human Biology. 2003;30(2):214–9.
115. Sergeev I.N., Rhoten W.B. 1,25-dihydroxyvitamin D3 evokes oscillations of intracellular calcium in a pancreatic beta-cell line. Endocrinology. 1995;136(7):2852–61.
116. Smith H., Anderson F., et al. Effect of annual intramuscular vitamin D on fracture risk in elderly men and women—a population-based, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rheumatology. 2007;46(12):1852–7.
117. Snijder M.B., Lips P., Seidell J.C., Visser M., et al. Vitamin D status and parathyroid hormone levels in relation to blood pressure: a population-based study in older men and women. Intern Med. 2007; 261(6):558-65.
118. Sollid S.T., Hutchinson M.Y., et al. No effect of high-dose vitamin D supplementation on glycemic status or cardiovascular risk factors in subjects with prediabetes. Diabetes Care. 2014;37(8): 2123-31.
119. Stewart J.W., Alekel D.L., et al. Serum 25-hydroxyvitamin D is related to indicators of overall physical fitness in healthy postmenopausal women. Menopause. 2009;16(6):1093–101.
120. Stone K., Bauer D.C., et al. Hormonal predictors of bone loss in elderly women: a prospective study. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Journal of Bone and Mineral Research. 1998;13(7):1167–74.
121. Storm D., Eslin R., Porter E.S., et al. Calcium supplementation prevents seasonal bone loss and changes in biochemical markers of bone turnover in elderly New England women: a randomized placebo-controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.1998;83(11):3817–25.
122. Tai K., Need A.G., Horowitz M., Chapman IM. Glucose tolerance and vitamin D: effects of treating vitamin D deficiency. Nutrition. 2008;24:950–6.
123. Thiebaud D., Burckhardt P., et al. Importance of albumin, 25(OH)-vitamin D and IGFBP-3 as risk factors in elderly women and men with hip fracture. Osteoporosis International. 1997;7(5):457–62.
124. Trivedi D.P., Doll R., Khaw K.T. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. British Medical Journal. 2003;326(7387):469.
125. Villareal D.T., et al. Subclinical vitamin D deficiency in postmenopausal women with low vertebral bone mass. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1991;72(3):628–34.
126. Wagner H., Alvarsson M. No effect of high-dose vitamin D treatment on β-cell function, insulin sensitivity, or glucose homeostasis in subjects with abnormal glucose tolerance: a randomized clinical trial. Diabetes Care. 2016;39(3):345-352.
127. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008;117(4):503–11.
128. Watson K.E., Abrolat M.L., Malone L.L, et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997;96(6):1755–60.
129. Wei M.Y., Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B., Giovannucci E. Vitamin D and prevention of colorectal adenoma: a meta-analysis. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2008;17(11):2958–69.
130. Wicherts I.S., van Schoor N.M., et al. Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(6):2058–65.
131. Zhu K., Bruce D., Austin N., et al. Randomized controlled trial of the effects of calcium with or without vitamin D on bone structure and bone-related chemistry in elderly women with vitamin D insufficiency. Journal of Bone and Mineral Research. 2008;23(8):1343–8.
132. Zittermann A., Frisch S., et al. Vitamin D supplementation enhances the beneficial effects of weight loss on cardiovascular disease risk markers. American Journal of Clinical Nutrition. 2009;89(5):1321–7.
133. Zittermann A., Schleithoff S.S.,
Koerfer R. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into
perspective. British Journal of Nutrition. 2005;94(4):483–92.
134. Zittermann A., Schleithoff S.S., Tenderich G., et al. Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure? Journal of the American College of Cardiology. 2003;41(1):105–12.