публикации лицея

РОЛЬ САТЕЛЛИТНЫХ КЛЕТОК В ГИПЕРТРОФИИ МЫШЦ

Сателлитные клетки являются недифференцированными эмбриональными миобластами с большим нуклеоцитоплазматическим отношением, которые расположены между мембраной мышечных клеток и базальной пластинкой (слой внеклеточного матрикса секретируемый клетками этого слоя сарколеммы; Hawke & Garry, 2001; Mauro 1961). Поверхность молекулы интегрина a7βl связывает цитоскелет сателитных клеток и ламинин в базальной пластинке. Сателлитные клетки прикрепляются к нижележащему волокну через M-Кадгерин. Сателлитные клетки активно участвуют в внутриутробном и постнатальном мышечном росте, но молчат у взрослых людей до тех пор пока они прикреплены к базальной пластинке и сарколемме, а белки внеклеточного матрикса, такие как TGF-p, сдерживают активность некоторых факторов роста и гипертрофии. Разнообразные стимулы вызывают пролиферацию и дифференцировку сателитных клеток в миобласты, которые затем включаются в зрелые мышечные волокна как ядра во время гипертрофического роста (рис. 8.3).

Активирующими стимулами являются:
- мышечные нагрузки при силовых тренировках;
- использование упражнений приводящих к повреждению мышц (мышечным болям);
- системные гормоны, таких как T;
- аутокринные и паракринные факторы роста, такие как изоформы IGF-I, мышечные, эпидермальные и печеночные факторы роста (MGF, EGF, and HGF);
- а также окис азота (NO) (Matheny et al., 2010).

T активирует сателлитные клетки путем связывания с ARs, которые широко представлены в этих клетках (Sinha-Hikim et al., 2006) и индуцирует пролиферацию сателлитных клеток и гипертрофию мышц у пожилых мужчин по закону «доза-эффект» (Синха-Hikim et al., 2006).

1.png

Рисунок 8.3. Роль сателлитных клеток в мышечной гипертрофии. Механическая перегрузка мышц, тестостерон и ряд паракринных месенджеров активируют пролиферацию и дифференцировку сателлитные клеток в миобласты (МБ), которые затем встраиваются в мышечные волокна в виде ядер, разрешая синтез дополнительных сократительных белков.

После транскрипции гена Igfl в скелетных мышцах, изоформы IGF-I транспортируются в межклеточной жидкости на поверхность клеток для того, чтобы присоединиться к рецепторам IGF-I в аутокринной манере (рис. 1.3; Adams, 2002). IGF-I рецепторы, такие как ИК (см. рис 1.11 b, 5.1), у внутренней тирозинкиназы, которая после связывания с гормоном аутофосфорилируется и затем присоединяет и фосфорилирует закодированые протеины IRS и Sre. IRS инициирует PI3K-Akt сигналинг, а Sre активирует MAPK путь по ускорению пролиферации сателлитных клеток.

21.jpg

  Рисунок 1.3. Ггормоны (H) являются биологически активными веществами, которые секретируются в кровоток эндокринными и нейроэндокринными клетками. Нейромедиаторы действуют путем выхода в синаптическую щель. Биологически активные вещества, секретируемые во внутриклеточное пространство действуют на соседние клетки паракринно, а на клетки, откуда они произошли - аутокринно. Интракринное (внутреннее) воздействие происходит когда биологически активные вещества связываются с рецепторами в клетки своего происхождения.

Наличие нескольких изоформ IGF-I помогает объяснить противоположные действия IGF-I в гипертрофических процессах (Clemmons, 2009; Hill & Goldspink, 2003). Ранний пролиферативный эффект IGF-I в отношении сателлитных клеток это компонент активации сателлитных клеток и рассматривается через увеличение мРНК M-Кадгеринов в условиях, когда дифференцировка в миобласты и соответствующая экспрессия миогенина заблокирована. Эта пролиферативная фаза относится к изоформам IGF-IEb и MGF и характеризуется сигналлингом MAPK.

31.jpg

  Рисунок 1.11. Структура рецептора. Четыре типа мембранных рецепторов для водорастворимых гормонов (а-d) различаются по числу их трансмембранных доменов, различают. А) и б) - рецептор с одним трансмембранным регионом может иметь тирозинкиназу (ТК) в их внутриклеточном домене. (c) – рецепторы с семью трансмембранными доменами связаны с G-белками и каталитическими субъединицами фермента. (d) – Рецепторы с пятью трансмембранными регионами могут образовывать ионные каналы. (e) - Внутриклеточные или ядерные рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов состоят из гипервариабельных гормон-специфических доменов (HVD), ДНК связывающих доменов (DBD) и одного или двух гормон-связывающих доменов (HBD).

Figures a-d from Springer and Chapman Hall, Hormones: From molecules to disease, 1990, page 76, Hormones: A complex communication network, E.E. Baulieu, edited by E.E. Baulieu and P.A. Kelly, figure 1.77, with kind permission from Springer Science+Business Media B.V. Figure e adapted from TEXTBOOK OF ENDOCRINE PHYSIOLOGY, THIRD EDITION, edited by James E. Griffin and Sergio R. Ojeda, copyright © 1996 by Oxford University Press, Inc. Used by permission of Oxford University Press, Inc.

Активации сателлитных клеток также происходит в результате микроповреждений МВ и разрыва базальной пластинки во время СТ. Это вызывает поток макрофагов в МВ, что активирует провоспалительные цитокины. Макрофаги фагоцитируют некротические белки; происходит выход некротического фактора тюмора (tumor necrosis factor-a) TNFa, интерлейкина (IL-lp) и колониестимулирующего фактора гранулоцитов и моноцитов – их выход необходим для гипертрофических адаптаций (Ten Broek et al., 2010). Некоторые факторы роста (гепацитов HGF, фибробластов FGF и тромбоцитарный PDGF), выходящие из внеклеточного матрикса металлопротеиназы (MMPs), способствуют восстановлению мышц, тогда как васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) стимулирует ангиогенез. Эти факторы роста активируют сателлитные клетки через активацию транскрипционных факторов Pax7, MRF MyoD and Myf5. Гипертрофическая активация сателлитных клеток также происходит в результате высвобождение нейротрансмиттеров и NTFs (таких как ген связанных пептид кальцитонин, cilitary NTF и нейрорегулин) из окончаний мотонейронов (Sakamoto & Goodyear, 2002). В то время как блокада PI3K-сигнализации облегчает пролиферацию СК и тормозит их клеточную дифференцировку, блокада MAPK-пути предотвращает IGF-I пролиферативный эффект и инициирует дифференцировку СК и экспрессию миогенина (Adi et al., 2002; Coolican et al., 1997). Дифференцировка СК в миобласты и гипертрофический синтез сократительных белков опосредуется сигнальным путем PI3K mTOR и связаны с задержкой действия IGF-IEa и антивоспалительных цитокинов, таких как IL-10. Это также включает активацию Mrf4 и миогенина и угнетение Pax7. Менее понятен процесс слияния сателлитных клеток и МВ. Добавление ядер мышечных клеток, полученных из СК расширяет способность мышц к синтезу дополнительных сократительных белков.

41.png

  Рисунок 5.1 Сигнальные пути инсулина. Сигналинг инсулина может включать несколько различных ферментативных каскады. Фосфотирозины на инсулиновых рецепторах рекрутируют и фосфорилируют белки-адапторы (субстрат рецептор инсулина [IRS], Grb-2, PI3K и МАРК), которые имеют домены SH2 или SH3.

Гипертрофии мышц могут препятствовать ряд трансформирующих ростовых факторов TGFa, TGFjJ, BMP, а также Миостатин (рис. 2.6 и 8.5). TGFP препятствует гипертрофии при помощи белка-посредника Smad, который влияет на транскрипцию гена, связываясь с некоторыми элементами цепочки. Это также может привести к формированию рубцовой ткани, стимулируя фибробласты к синтезу коллагена и фибронектина. Миостатин экспрессирует в сателлитных клеток и миобластах. Он блокирует гипертрофию мышц, угнетая миогенные регуляторные факторы (MRF) Pax3 и Myf5, а также блокируя экспрессию MyoD (Ten Broek et al., 2010).

51.jpg

  Рисунок 2.6. Регуляция синтеза белка в мышцах в ответ на растягивание. Растягивание мышцы активируют IGF-I, который, в свою очередь, способствует синтезу белка через каскад PI3K-Akt-mT0R. Akt блокирует активацию FOXO миостатином. Миостатин подавляет мышечную гипертрофию.

Запись на курс


Вы даете согласие на обработку персональных данных.