публикации лицея

РОЛЬ ПАРАТИРОИДНОГО ГОРМОНА


Роль паратироидного гормона (PTH) в формировании и резорбции (рассасывании) костей 

Простагландин E2 (PGE2) активирует остеогенный отклика на механическую нагрузку кости. Один и тот же остеогенный ответ инициируется импульсной секрецией PTH (Jilka, 2007) в ответ на физическую нагрузку. И механические нагрузки, и прерывистый выброс PTH увеличивают число остеобластов в губчатой кости и подавляют их апоптоз, тем самым ускоряя формирование и минерализацию костной ткани. Действие PTH может быть опосредовано как через малый гуаназинтрифосфат связывающий белок (Gs), так и через Gq сигналинг, но только активация ц-АМФ Gs создает остеогенный эффект. Этот эффект является результатом временного повышения в экспрессии связанных с коротким (?) транскрипционным фактором TF-2 (Runx2) и временного подавления циклина Dl, протеина, который контролирует клеточный цикл, но также направляет Runx2 на протеосомальную деградацию (рис. 8.4). 

апипа.jpg

Рисунок 8.4 Стимуляция формирования костей под воздействием пульсирующей секреции паратгормона (PTH) и резорбции кости при неизменной концентрации PTH. Пульсирующего секреция PTH (внизу слева) активирует сигнализацию цАМФ PKA и увеличивает концентрацию транскрипционного фактора Runx2 (слева вверху). Это активирует экспрессию антиапоптотических генов в остеобластах, включая Bcl-2, в течении примерно 6 часов (слева вверху). Отсутствие последующих изменений в концентрации PTH (внизу справа) приводит к протеосомальной деградации Runx2 и экспрессии проапоптотических генов, в том числе Bad.  

Reprinted, by permission, from R.L. Jilka, 2007, "Molecular and cellular mechanisms of the anabolic effect of intermittent PTH," Bone 40:1434-1446.

Короткоцепочечный транскрипционный фактор 2 (Runx2) активирует импульсный сигналинг выживания клетки через экспрессию таких генов выживания, как,  например, белок клеточной лимфомы (Бел-2) (см. рис. 2.16). Уменьшая экспрессию циклина D и повышая экспрессию ингибиторов циклинзависмой киназы (CDK), импульсный выброс PTH облегчает остеогенные дифференцировки остеобластов, при содействии местных факторов роста и цитокинов, в том числе IGF-I, фактора роста фибробластов 2 (FGF-2) и сигналинга пути Wnt. Одновременно, это действие PTH уменьшает адипогенную дифференцировку мезенхимных предшественников остеобластов в костном мозге путем ослабления адипогенного действия гена ядерных рецепторов активируемых пролифераторами пероксисом (PPARy). При постепенном росте PTH или при прекращении его циркуляции в крови, Runx2 возвращается к исходному нижепороговому уровню, необходимому для сигналинга гена выживания с последующим протеосомальной деградацией. Этот антиапоптотический эффект пульсации PTH длится лишь около 6 ч. вследствие протеосомальной деградации  Runx2 через убиквитин протеин лигазу Smurfl. Снижение Runx2 открывает возможность экспрессии апоптических генов таких как ассоциированный с клеточными лимфомами протеин Х (bax) и  Бад и, следовательно, для апоптоза остеобластов.

Запись на курс