Новый взгляд на полиненасыщенные жирные кислоты. Фокус на Омега-3 (часть 2)

Второй механизм действия Омега-3 ПНЖК связан с их способностью встраиваться в мембраны клеток миокарда вблизи трансмембранных ионных каналов или действовать непосредственно в неэстерифицированной форме [38]. ω-3 ПНЖК могут ингибировать вольтаж-зависимые натриевые каналы [31], кальциевые каналы L-типа [52], калиевые каналы, уменьшая поток ионов калия из клетки наружу [5]. В итоге, в результате взаимодействия с трансмембранными каналами для натрия, калия и кальция удлиняется неактивная фаза этих каналов, и действие ω-3 ПНЖК реализуется в виде удлинения абсолютного рефрактерного периода и повышения величины электрического стимула, который требуется, чтобы генерировать активный потенциал примерно на 50% [4, 32], что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и устранению нарушений ритма работы сердца. На сегодняшний день получены доказательства антиаритмического действия омега-3, предотвращения или уменьшения проявлений фибрилляции предсердий (ФП) [10, 48, 45, 18].

Для выяснения эффективности использования ω-3 ПНЖК у больных с высоким риском желудочковых аритмий и уже имплантированным кардиовертер-дефибриллятором (ИКД) проведены 3 плацебо-контролируемых исследования, которые дали противоречивые результаты [37, 53, 12]. В качестве конечной точки оценивалось суммарное число случаев смерти от всех причин и частоты возникновения, желудочковых тахиаритмий, либо времени до первого срабатывания ИКД. В исследовании A. Leaf и соавт. [37] выявлено снижение частоты развития конечной точки на 28% (p=0,057) , которое не достигло статистической значимости. В исследовании М. Raitt и соавт. [53] у пациентов, получавших ω-3 ПНЖК, время до первого срабатывания ИКД было укорочено по сравнению с таковым в группе плацебо, а в подгруппе пациентов с желудочковой тахикардией частота возникновения этой аритмии достоверно увеличилась. Наиболее крупным исследованием с участием 546 пациентов явилось SOFA [12], в котором хотя и выявлены некоторые преимущества приема ω-3 ПНЖК, но отличия от контрольной группы были недостоверными.

Недавние рандомизированные исследования также не выявили пользы применения Омега-3 в качестве средства противорецидивной терапии ФП. P. Kowey и соавт. [34] назначали испытуемым c пароксизмальной ФП (n-542) и персистирующей ФП (n-121) Омега-3 ПНЖК в дозировке 8 г/день на протяжении первых 7 дней и по 4 г/день на протяжении последующих 24 недель. В ходе наблюдения даже отмечалась более частая тенденция к рецидивированию пароксизмальной (на 15 %, р = 0,26) и персистирующей (на 64%, р = 0,09) ФП, несмотря на значительно более высокие концентрации ЭПК и ДГК в крови.

204 пациентов с персистирующей ФП были рандомизированы для приема 3 г/сутки Омега-3 ПНЖК до электрической кардиоверсии и 2г/сутки на протяжении последующих 6 месяцев. Рецидив ФП наблюдался в 58.9 % в группе принимавших Омега-3 и в 51.1 % случаев в группе плацебо (р=0.28) [9].

В исследовании FORWARD [40] оценивалась эффективность 12- месячной терапии ω-3-ПНЖК в дозе 1 г/сут в профилактике рецидивов аритмии у 586 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП. Результат оказался отрицательным, профилактика рецидива ФП достигнута не была.

Целью исследования OPERА [44] было изучение эффективности периоперационного применения ω-3-ПНЖК в профилактике ФП у 1516 пациентов, которым проводились операции на сердце. Риск развития постоперационной ФП также снижен не был. 

337 пациентов с симптоматической пароксизмальной или персистирующей ФП были рандомизированы для приема высоких доз рыбьего жира (4 г/сут) или плацебо и наблюдались в среднем на протяжении 271±129 дней. Первичной конечной точкой было время до первого симптоматического или бессимптомного рецидива ФП длительностью >30 сек. Первичная конечная точка произошла в 64.1% в группе пациентов принимавших рыбий жир и в 63,2% случаев среди пациентов в группе плацебо [47].

Другие эпидемиологические исследования не подтвердили снижение риска развития ФП на фоне увеличения потребления ω-3 ПНЖК [8, 11, 20, 21, 26, 57].

Недавний мета-анализ [43], включавший 16 исследований показал, что применение омега-3 не оказывает влияние на рецидив ФП (ОР: 0.95; 95 % ДИ: 0.79-1.13), и показал отсутствие статистических различий в общей смертности (ОР: 0.85; 95 % ДИ: 0,26-2.77).

Третий механизм действия омега-3ПНЖК заключается в уменьшении уровня триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), и возрастании количества липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови [24].

Хотя в крупномасштабных исследованиях, таких как GISSI-P (1999) и GISSI-HF (2008) при доказанном положительном эффекте омега-3 не было зарегистрировано значимого снижения содержания триглицеридов в сыворотке крови, а влияние ω-3ПНЖК на общий уровень холестерина и ЛПВП практически не выражено [61], сравнительно низкое потребление ДГК из водорослей по 0.8 г/сут даже показало увеличение ЛПНП-холестерина и аполипопротеина B у испытуемых с нормолипидемией [59, 7], общего холестерина крови и ЛПНП являются малоинформативными показателями риска сердечнососудистых заболеваний [30]. Половина всех инфарктов и инсультов происходят у практически здоровых мужчин и женщин с уровнем общего холестерина и ЛПНП на уровне или даже ниже нормы, рекомендуемой на сегодняшний день [23, 55]. Многочисленные исследования показывают, что холестерин из пищи напрямую не связан с атеросклерозом и потребление холестерина и насыщенных жирных кислот не связано с повышенным риском развития ИБС, инсультом или сердечно-сосудистыми заболеваниями [42, 58, 28]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что большую угрозу создают мелкие плотные ЛПНП, которые имеют низкое сродство к рецепторам ЛПНП (длительное время в циркуляции), подвергаются окислению, связываются плотнее с протеогликанами артериальной стенки и легче проникают в нее, т.е. являются более атерогенными, чем обычные ЛПНП [35]. Липопротеин (а), являясь носителем провоспалительных окисленных фосфолипидов также играет более существенную роль в прогрессировании атеросклероза [6].

Выводы:
1. ЭПК и ДГК Омега 3 ПНЖК могут быть эндогенно синтезированные из а-линоленовой кислоты и после исключения продуктов животного происхождения могут поддерживаться на относительно стабильном уровне;
2. Хотя существуют данные о положительном влиянии потребления рыбы или Омега-3 ПНЖК на снижение риска сердечнососудистых заболеваний, имеется и большой ряд исследований, которые не показали положительных эффектов данных жирных кислот;
3. Обзор литературных источников показал, что на данный момент отсутствуют убедительные научные работы, которые соответствуют правилам хорошо контролируемых рандомизированных исследований (РКИ), доказывающие, что коррекция уровня триглицеридов и холестерина ЛПНП и ЛПОНП снижает риск развития ИБС или атеросклероза.

Литература:

4. Рождественский Д.А. Клиническая фармакология омега-3 полиненасыщенных жирных кислот / Д.А. Рождественский, В.А. Бокий // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2014. - N 3 (9). – С. 121-134.
5. Barharin J., Attali B. et al. External blockade of the major cardiac delayed rectifier K+ channel (Kv1.5) by polyunsaturated fatty acids // Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91:1937–44.
6. Bergmark С., Dewan А. et al. A novel function of lipoprotein [a] as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma // Journal of Lipid Research. 2008; 49:2230-39.
7. Bernstein A.M., Ding E.L. A meta-analysis shows that docosahexaenoic acid from algal oil reduces serum triglycerides and increases HDL-cholesterol and LDL-cholesterol in persons without coronary heart disease // J Nutr. 2012; 142:99–104.
8. Berry J., Passman R., et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and incident atrial fibrillation: the Women’s Health Initiative // Heart Rhythm. 2008; 5 (Suppl), S22 (Abstract).
9. Bianconi L., Calò L., et al. n-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of arrhythmia recurrence after electrical cardioversion of chronic persistent atrial ibrillation: a randomized, double-blind, multicentre study // Europace. 2011; 13:174–181.
10. Billman G.E., Hallaq H., Leaf A. Prevention of ischemia induced ventricular fibrillation by ω3 fatty acids // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994.
11. Brouwer I., Heeringa J. et al. Intake of very long-chain ω-3 fatty acids from fish and incidence of atrial fibrillation. The Rotterdam study // Am. Heart J. 2006; 151:857–862.
12. Brower I.A., Zock P.L., Camm A.J. et al. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial // JAMA. 2006; 295:2613—19.
18. Crystal E., Garfinkle M.S., Conolly S.S. et al. Interventions for preventing post-operative atrial fibrillation in patients undergoing heart surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2004;4:CD003611.
20. Farquharson A.L., Metcalf R.G., Sanders P., et al. Effect of dietary fish oil on atrial fibrillation after cardiac surgery // Am J Cardiol. 2011; 108:851–6.
21. Frost L., Vestergaard P. ω-3 Fatty acids consumed from fish and risk of atrial fibrillation or flutter: the Danish diet, cancer, and health study // Am. J. Clin. Nutr. 2005; 81:50–54.
23. Ginsburg G.S., Safran C., Pasternak R.C. Frequency of low serum high-density lipoprotein cholesterol levels in hospitalized patients with “desirable” total cholesterol levels // American Journal of Cardiology. 1991; 68:187-192.
24. Harris W.S. ω-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies //Am J Clin Nutr. 1997; 65(5 Suppl.):1645-54.
26. Heidarsdottir R., Arnar D.O., Skuladottir G.V., et al. Does treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids prevent atrial fibrillation after open heart surgery? // Europace. 2010; 12:356–63.
28. Howard B.V., Van Horn L., et al. Low fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: The Women‟s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial // J Am Med Assoc. 2006.
30. IOM. Evaluation of biomarkers and surrogate endpoints in chronic disease. Institute of medicine. Washington, DC, USA: The National Academic Press. 2010.
31. Kang J X, Leaf A. Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+ channels by directly binding of the channel proteins // Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:3542–46.
32. Kang J.X., Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids // J Am Clin Nutr. 2000; 71:202–07.
34. Kowey P., Reiffel J., Ellenbogen K. et al. Eficacy and safety of prescription omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial ibrillation: a randomized controlled trial // J. A. M. A. 2010; 304:2363–72.
35. Krauss R.M., Burke D.J. Identification of multiple subclasses of plasma low density lipoproteins in normal humans //Journal of Lipid Research. 1982; 23:97-104.
37. Leaf A., Albert C.M., Josephson M., et al. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n–3 fatty acid intake // Circulation. 2005; 112:2762–8.
38. Leaf A., Kang J.X., et al. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils // Circulation. 2003; 107:2646-52.
42. Margetts B.M., Beilin L.I., Armstrong B.K., et al. Blood pressure and dietary polyunsaturated and saturated fats. A controlled trial // Clin Sci. 1985; 69:165-75.
44. Mozaffarian D., Marchioli R., Macchia A., et al. for the OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the omega-3 fatty acids for prevention of post-operative atrial fibrillation (OPERA) randomized trial // JAMA. 2012; 308:2001–11.
45. Mozaffarian D., Psaty B., Rimm E. et al. Fish intake and risk of incident atrial fibrillation // Circulation. 2004; 110:368–373.
47. Nigam A., Talajic M., Roy D., et al. for the AFFORD Investigators. Fish Oil for the reduction of Atrial Fibrillation Recurrence, Inflammation and Oxidative Stress // J Am Coll Cardiol. 2014; 64:1441–8.
48. Nodari S., Triggiani M., Campia U. et al. ω-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention of atrial fibrillation recurrences after electrical cardioversion: a prospective randomized study // Circulation. 2011; 124:1100-06.
52. Pound E.M., Kang J.X., Leaf A. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhytmias, into phospholipid cell membrane // J Lipid Res. 2001; 42:46–351.
53. Raitt M.H.,Connor W.E.,Morris C., et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial // JAMA. 2005; 293:2884–91.
55. Ridker P. M., Danielson E., Fonseca F. A. H., et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein // New England Journal of Medicine. 2008; 359:2195-2207.
57. Sandesara C.M., Chung M., Van Wagoner D., et al., on behalf of the FISH Trial Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of omega-3 fatty acids for inhibition of supraventricular arrhythmias after cardiac surgery: the FISH trial // J Am Heart Assoc. 2012;1:e000547.
58. Siri-Tarino P.W., Sun Q., et al. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease // Аmerican Journal of clinical nutrition. 2010; 91:535-546.
59. Theobald H.E., Chowienczyk P.J. LDL cholesterol-raising effect of low-dose docosahexaenoic acid in middle-aged men and women // Am J Clin Nutr. 2004; 79:558–63.
61. Von Schacky C. A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels // Vase Health and Risk Management, 3, in press.