Новый взгляд на полиненасыщенные жирные кислоты. Фокус на Омега-3 (часть 1)

Несмотря на наличие серьезной доказательной базы по преимуществам использования препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний, в данной обзорной статье приводится значительный ряд исследований с отрицательным результатом. Гипотеза о том, что благодаря противовоспалительному, антиаритмическому, антиагрегантному, мембраностабилизирующему и другим эффектам данных жирных кислот можно обеспечить успешную профилактику сердечнососудистых заболеваний до настоящего времени не получила убедительного подтверждения в рандомизированных исследованиях.

Омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) называют «эликсиром молодости» и панацеей от всех болезней. Считается, что недостаток в пищевом рационе данных жирных кислот может быть причиной многих заболеваний, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, ожирение, депрессии [1]. В своих последних рекомендациях American Heart Association/American College of Cardiology и European Society for Cardiology советуют употребление двух ω-3 жирных кислот— эйкозапентаеновой и докозагексаеновой — в дозе 1000 мг/день для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, терапии последствий инфаркта миокарда и предотвращения внезапной сердечной смерти [2]. Но в последнее время появляется все больше исследований, не давших положительного результата, и потому механизмы профилактического действия Омега-3 все еще нуждаются в уточнении.

Омега 3 ПНЖК реализуют свое благоприятное влияние на метаболизм с помощью трех основных механизмов: являются предшественниками эйкозаноидов – обширной группы физиологически активных соединений, влияют на структуру и функцию ионных каналов кардиомиоцитов и изменяют липидный состав крови.

Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из омега-3 ПНЖК эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот и омега-6 ПНЖК арахидоновой кислот (АК), противоположны. Образуемые из омега-3ПНЖК эйкозаноиды оказывают вазодилатирующий (простациклин 3), антиагрегационный (тромбоксан 3) и противовоспалительный (лейкотриен 5 серии) эффекты. Синтезируемые из омега-6 ПНЖК простациклин 2 вызывает вазоконстрикцию, тромбоксан 2 активирует процессы агрегации тромбоцитов, а лейкотриен 4 потенцирует процессы воспаления [3].

Длинноцепочечные Омега-3 ЭПК и ДГК синтезируются из незаменимой альфа-линоленовой кислоты, а омега-6 арахидоновая кислота синтезируется из незаменимой линолевой кислоты. Реакции удлинения цепи и образования двойных связей катализируются одними и теми же ферментами – десатуразами и элонгазами. Считается, что накопление длинноцепочечных ЭПК и ДГК в тканях является наиболее эффективным, когда они поступают непосредственно из пищи или пищевых добавок, так как в организме человека и других млекопитающих синтез этих кислот не превышает 3–10% [4]. Исследования показали, что АЛК имеет самый высокий показатель скорости окисления среди всех ненасыщенных жирных кислот. 15-35% альфа-линоленовой к-ты, поступившей с пищей быстро катаболизируется в диоксид углерода для получения энергии [60, 14]. Степень конверсии АЛК в ЭПК и ДГК также низкая: у мужчин она колеблется между 0.3% и 8% соответственно [29], и до 21% и 9% у женщин [14].

В связи с этим возникает ряд вопросов: каким образом получают необходимые им ПНЖК наземные животные, неспособные ловить рыбу? И почему содержание в крови ЭПК и ДГК у вегетарианцев на 20—30 % ниже, чем у «всеядных» людей, однако при этом явно выраженные клинические симптомы недостатка Омега-3 отсутствуют? Можно предположить, что у вегетарианцев, потребляющих с растительной пищей сравнительно большое количество альфа-линоленовой кислоты – исходного соединения для синтеза длинноцепочечных омега-3 ПНЖК – эти кислоты должны более эффективно синтезироваться и более экономно расходоваться. Действительно, в ряде исследований продолжительностью от нескольких недель до многих месяцев было показано, что увеличение в рационе АЛК от менее чем 1г до более чем 18 г приводит к значительному увеличению доли ЭПК, общего содержания ω-3 жирных кислот и к снижению соотношения АК / ЭПК в мембранах тромбоцитов, фосфолипидов и триглицеридов плазмы [39, 13, 17, 41, 19]. Веганы, которые потребляют АЛК, но не ЭПК и ДГК, имеют невысокую, но стабильную концентрацию этих кислот в плазме крови [50]. Хотя не во всех исследованиях происходило соразмерное повышение ДГК [13]. Эти данные позволяют предположить, что люди и животные могут конвертировать значительные количества АЛК в ЭПК и ДГК. При увеличенной потребности в этих кислотах (например, во время беременности) конверсия АЛК в ЭПК и ДГК может повышаться. Существуют убедительные доказательства того, что женские половые гормоны эстрогены повышают активность метаболических путей десатурации и элонгации [14, 49, 22]. Концентрация ДГК в плазме повышается примерно на 33% в период с 16 (170 мкмоль•л–1) до 40 недели (230 мкмоль•л–1) беременности, поскольку концентрация циркулирующих эстрогенов, секретируемых плацентой, значительно повышается [51]. Более высокая степень конверсии АЛК в омега-3 ПНЖК у женщин, по-видимому, также связана с детородной функцией.

Молекулярно-физиологические эффекты омега-3 ПНЖК, включающие противовоспалительный, антиаритмический, антиагрегантный и другие эффекты подтверждаются огромным корпусом биохимических, экспериментальных и клинических исследований [3, 2]. Но в настоящее время также накоплен большой пласт исследований с очень противоречивыми результатами. Исследование DART study [16] было одним из первых рандомизированных исследований. В этом испытании принимали участие 2033 мужчины <70 лет, кто пережил инфаркт миокарда. После 2 лет наблюдения в группе пациентов, которым рекомендовалось увеличение потребления жирной рыбы до 2 раз в неделю, общая смертность снизилась на 29%. Интересно, что при оценке общей смертности после >10 лет наблюдения разница в смертности между группами отсутствовала (ОР: 0.94; 95% ДИ: 0.85, 1.07) [46]. 

Второе исследование той же группы [15] включало >3000 мужчин <70 лет, находящихся на лечении от стенокардии. После 4-летнего периода наблюдения риск сердечной смерти (ОР: 1,26; 95% ДИ: 1.00, 1.58; р=0,047) и риск внезапной сердечной смерти (ОР: 1.54; 95% ДИ: 1.06, 2.23, Р=0.025) был выше среди пациентов употреблявших 2 порции жирной рыбы в неделю.

В исследовании Alpha Omega [36], случайным образом были отобраны 4837 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, перенесших инфаркт миокарда и находящихся на лечении. Применение небольших доз ЭПК+ДГК (дозировка 400 мг) и АЛК (2г) для профилактики вторичного инфаркта не снижало частоту основных сердечнососудистых событий.

В исследовании Omega [54] 3,851 пациентов, имеющих в анамнезе острый инфаркт миокарда (за последние 3 -14 дней) были рандомизированы на 2 группы. 1-ая группа получала Омега-3 в дозировке 1 г/сут в дополнение к стандартному лечению. Вторая группа – только стандартное лечение. Результаты показали отсутствие статистически значимой разницы в показателях частоты внезапной смерти (1.5% против 1.5%, р=0.84), общей смертности (4.6% против 3.7%, р=0.18) между группой интервенции и контрольной группой. 

В исследовании JELIS [62], включившем более 18 500 пациентов с гиперхолистеринемией, где сравнивалось потребление 1,8 г этил-ЭПК в дополнение к статинам и лечение только статинами, было показано статистически значимое снижение количества сердечнососудистых событий на 19 % по сравнению с плацебо. Но конечный результат был обеспечен почти исключительно за счет наличия нестабильной стенокардии без разницы при инфаркте миокарда, внезапной смерти, сердечнососудистой или общей смертности в ходе наблюдения со средней продолжительностью 4.6 года. 

В недавнем исследовании случай-контроль [33], где тестировалась гипотеза о том, что высокая концентрация насыщенных жирных кислот и низкая полиненасыщенных жирных кислот в плазме ассоциирована с высоким риском ИБС, не было обнаружено связи между количеством ЭПК+ДГК и риском ИБС. 

Результаты мета-анализа 24 клинических исследований [25] со средней дозировкой Омега-3 2,4 г/сут и продолжительностью лечения 24 недели показало, что в группе пациентов, которые принимали омега-3 ПНЖК, уровень триглицеридов снизился на 7%, фибриногена – на 10%, коллагена – на 21%, уровень ЛПВП увеличился на 3% по сравнению с плацебо. Уровень гликемии, инсулинемии, биомаркеров воспаления на фоне приема ω-3 ПНЖК существенно не изменились. Следует отметить, что уровень снижения артериального давления (как САД, так и ДАД) при добавлении ω-3 ПНЖК оказался достоверно не значимым (САД: -0,78 мм. рт. ст., р=0,44; ДАД: -0,79 мм. рт. ст., р=0,18).

Результаты мета-анализа [56], включавшего 20 рандомизированных контролируемых исследований (68,680 пациентов), показали, что Омега-3-ПНЖК не снижали риска смертности от всех причин: сердечнососудистой смертности, внезапной смерти, инфаркта и инсульта. 

В систематическом обзоре [27], где анализировалось 48 рандомизированных контролируемых испытаний и 41 когортное исследование, объединенные оценки не дали убедительных доказательств по снижению риска общей смертности (ОР: 0.87, 95% ДИ: 0,73-1.03) или сердечнососудистых событий (ОР: 0.95, 0.82-1,12) у пациентов, дополнительно принимавших омега-3 ПНЖК.

Литература:
1. Гаврисюк В.К. Применение омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в медицине / В.К. Гаврисюк // Украинский пульмонологический журнал. – 2001. – № 3. – С. 5–10.
2. Говорин А.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.В. Говорин, А.П. Филёв // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2012. - N 1 (8). - С. 95-102.
3. Драпкина О.М. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и возраст-ассоциированные заболевания: реалии и перспективы / О.М. Драпкина, Р.Н. Шепель // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2015. - N 3 (11). – С. 309-316.
4. Рождественский Д.А. Клиническая фармакология омега-3 полиненасыщенных жирных кислот / Д.А. Рождественский, В.А. Бокий // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2014. - N 3 (9). – С. 121-134.
13. Burdge G.C., Calder P.C. Conversion of α-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults // Reproduction Nutrition Development. 2005; 45:581–597.
14. Burdge G.C., Wootton S.A. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women // Br J Nutr. 2002; 88:411–21.
15. Burr M.L., Ashfield-Watt P.A., et al. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial // Eur J Clin Nutr. 2003; 57:193–200.
16. Burr M., Fehily A.M., Gilbert J.F. et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet And Reinfarction Trial (DART) // Lancet. 1989; 2:757–761.
17. Chan J.K., McDonald B.E., et al. Effect of dietary α-linolenic acid and its ratio to linoleic acid on platelet and plasma fatty acids and thrombogenesis // Lipids. 1993; 28:811–7.
19. Cunnane S.C., Hamadeh M.J., Leide A.C., et al. Nutritional attributes of traditional flaxseed in healthy young adults // Am J Clin Nutr. 1995; 61:62–8.
22. Giltay E.J., Gooren L.J., et al. Docosahexaenoic acid concentrations are higher in women than in men because of estrogenic effects // Am J Clin Nutr. 2004; 80:1167–1174.
25. Hartweg J., Farmera A., et al. Potential Impact of omega-3 treatment on cardiovascular disease in type 2 diabetes // Curr Opin Lipidol. 2009; 20:30-8.
27. Hooper L., Thompson R.L. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review // BMJ. 2006; 332:752–60.
29. Hussein N., Ah-Sing E. et al. Long-chain conversion of [13C] linoleic acid and alpha-linolenic acid in response to marked changes in their dietary intake in men // J Lipid Res. 2005; 46:269–80.
33. Кhaw K.T., Friesen M.D., Riboli E. Plasma phospholipid fatty acid concentration and incident coronary heart disease in men and women: the EPIC-Norfolk prospective study // PLoS Med. 2012; 9:e1001255.
36. Kromhout D., Giltay E.J., Geleijnse J.M. Alpha Omega Trial Group. N–3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction // N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2015-2026. Epub 2010 Aug
39. Li D., Sinclair A., Wilson A., et al. Effect of dietary α-linolenic acid on thrombotic risk factors in vegetarian men // Am J Clin Nutr. 1999; 69:872–82.
41. Mantzioris E., James M.J., et al. Dietary substitution with an α-linolenic acid–rich vegetable oil increases eicosapentaenoic acid concentrations in tissue // Am J Clin Nutr. 1994; 59:1304–9.
46. Ness A.R., Hughes J., Elwood P.C., The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of the Diet and Reinfarction Trial (DART) // Eur J Clin Nutr. 2002; 56:512–8.
49. Ottosson U.B., Lagrelius A., at al. Relative fatty acids composition of lecithin during postmenopausal replacement therapy – a comparison between ethinyl estradiol and estradiol valerate // Gynecol Obstet Invest. 1984; 18:296–302.
50. Phinney S.D., Odin R.S., Johnson S.B., Holman R.T. Reduced arachidonate in serum phospholipids and cholesteryl esters associated with vegetarian diets in humans // Am J Clin Nutr. 1990; 51:385–92.
51. Postle A.D., Burdge G.C., Hornstra G. The composition of individual molecular species of plasma phosphatidylcholine in human pregnancy // Early Human Dev. 1995; 43:47–58.
54. Rauch B., Schiele R., Schneider S., Diller F. OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction // Circulation. 2010; 122:2152–9.
56. Rizos E.C., Ntzani E.E., Bika E., et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-1033.
60. Vermunt S.H., Mensink R.P., et al. Effects of dietary alpha-linolenic acid on the conversion and oxidation of 13C-alpha-linolenic acid // Lipids. 2000; 35:137–42.
62. Yokoyama M., Origasa H., Matsuzaki M., Matsuzawa Y. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. 2007; 369:1090–8.