Молочный белок убивает (часть 1)

В основе лечения избыточного веса и ожирения лежит рациональная диетотерапия, основанная на уменьшении калорийности рациона. Но основную роль в диетотерапии ожирения придают жирам и легкоусвояемым углеводам, поэтому многие авторы для снижения калорийности рациона питания больных с избыточным весом традиционно рекомендуют в первую очередь снижать количество жиросодержащих продуктов и углеводов с высоким гликемическим индексом (ГИ), которые быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствуя резкому увеличению выброса инсулина, при одновременном повышении доли белка в рационе. Отдают предпочтение среди различных видов животных белков молочным продуктам, стабильно показывающим благоприятное воздействие на регуляцию глюкозы, массу тела и снижение риска развития сахарного диабета 2 типа (СД-2). Учет влияния продуктов на секрецию инсулина является обязательным, т.к. в настоящее время известно, что одной из причин возникновения и развития ожирения и его осложнений является инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторный гиперинсулизм, направленный на поддержание нормального метаболизма глюкозы. Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия часто наблюдаются одновременно, и повышенные концентрации инсулина являются причиной инсулиновой резистентности. При этом молочный белок вызывает более значительный инсулиновый отклик, чем предполагалось по низкому ГИ. Учитывая это,заключаем, что снижение нагрузки на инсулярный аппарат, достигаемое диетотерапией, крайне важно в лечении ожирения. 

Инсулинорезистентность – это снижение чувствительности тканей к эндогеннонному или экзогенному инсулину. К инсулинозависимым тканям относятся мышечная, жировая и печеночная. В клетки этих тканей глюкоза поступает только после взаимодействия инсулина с его рецептором, активации тирозинкиназы рецептора и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) и других  белков, обеспечивающих перемещение везикул с белком переносчиком глюкозы (GLUT- 4) из внутриклеточного пространства к плазматической мембране. Доказано, что ИР напрямую зависит от степени ожирения и диагностируется у лиц с избыточной массой тела задолго до манифестации СД. Сниженный инсулинозависимый транспорт глюкозы приводит к тому, что поджелудочная железа увеличивает продукцию инсулина для преодоления инсулинорезистентности и развивается гиперинсулизм. В большинстве случаев высокие уровни инсулина являются первоочередным фактором и приводят к инсулинорезистентности и ожирению. К примеру, для жесткого контроля уровня сахара в крови при лечении диабета требуются значительные дозировки инсулина, что приводит к гиперинсулинемии с прогрессивным увеличением веса даже при сокращении калорийности питания. DelPrato и соавт. показали, что индицирование гиперинсулинемии в физиологических концентрациях в течение 48-72 часов в условиях нормогликемии приводит к снижению чувствительности к инсулину на 20-40% у здоровых людей.

Инсулин является основным гормоном, регулирующим липогенез в жировой ткани, во-первых, путем притока ацетил-СоА и энергии в виде HAДФН, образующегося в пентозофосфатном пути, необходимых для синтеза жирных кислот. Во-вторых, инсулин активирует ферменты ацетил-Коа-карбоксилазу, катализирующую превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, обеспечивающего двухуглеродистые строительные блоки для создания более крупных жирных кислот, и синтез жирных кислот. В третьих, за счет притока глицерола, образующегося из 3-фосфоглицерата для образования триглицеридов. В-четвертых, он активирует фермент липопротеинлипазу. Кроме того, инсулин является мощным ингибитором липолиза в печени и жировой ткани благодаря способности ингибировать активность гормончувствительной липазы, и, в результате, инсулин снижает содержание жирных кислот в крови.

Секрецию инсулина обуславливает намного больше факторов, чем гликемическая реакция на потребление углеводов. Для пищевых продуктов более важным показателем является инсулиновый индекс (ИИ). Эта величина, которая характеризует продукт питания с точки зрения инсулинового ответа на него. Продукты, богатые белком, в особенности молочные белки, имеют инсулиновый индекс непропорционально более высокий (порядка 90-98), чем можно было бы ожидать, исходя из гликемической реакции (15-30). В рандомизированном перекрестном исследовании сравнивалось действие четырех видов белка: сывороточного протеина, тунца, индейки и яичного альбумина на постпрандиальную глюкозу, концентрацию инсулина, а также аппетит. Все типы белка вызвали инсулиновую реакцию, несмотря на ничтожное количество углеводов, и самый мощный инсулиновый ответ вызвал сывороточный протеин (все р < 0,001). 

Диетические белки, как и глюкоза, способны стимулировать секрецию инсулина напрямую. Но не только взаимодействие этих нутриентов с бета-клеткой островков Лангерганса, но также и интестинальные гормоны участвуют в стимуляции секреции инсулина. Инсулиновая реакция на молочные продукты коррелирует с содержанием незаменимых аминокислот с разветвленными цепями (англ. ВСАА) - такими как лейцин, валин и изолейцин, с особым акцентом на лейцин - которые инициируют синтез двух пептидов, имеющих непосредственное отношение к инкреторному эффекту и получивших название глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Роль этих инкретинов заключается в снижении циркулирующих уровней глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина при одновременном подавлении высвобождения глюкагона, что снижает постпрандиальное повышение глюкозы. Синтезируются инкретины из общего предшественника, который носит название проглюкагон. Проглюкагон метаболизируется двумя путями. С помощью фермента прогормонконвертазы-2 в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. В то же время в ЖКТ с помощью прогормонконвертазы-1 образуются ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 и ГПП-2 вырабатываются L-клетками эндокринной части преимущественно дистального отдела (тощей и подвздошной) кишок. ГИП секретируется в виде одной биологически активной формы К-клетками, расположенными в верхних отделах тонкого кишечника (двенадцатиперстной и тощей кишках). Получается, что из проглюкагона одновременно образуются два противоположных по действию вещества: глюкагон, являющийся антагонистом инсулина и повышающий уровень гликемии, и инкретины, стимулирующие секрецию инсулина. Приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием смешанной пищи, является следствием эффекта инкретинов. Оба гормона имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы 5,5 ммоль/л.

Среднее значение инсулина и инкретинов значительно больше при совместном приеме углеводной и белковой пищи, чем для углеводов или белка по отдельности. В экспериментах предварительная пищевая нагрузка молочной сывороткой с последующим стандартным высокоуглеводным завтраком повысила инсулин и ГПП-1 на 105% и 141% соответственно по сравнению с контролем (250 мл простой воды перед завтраком). В соответствии с этим различные источники белка по-разному воздействуют на постпрандиальную глюкозу крови. Если потребление белка в одиночку не влияет на уровень глюкозы, и он остается стабильным, то смесь лейцина, изолейцина и валина резко повышает клиренс глюкозы после пищевой углеводной нагрузки за счет возросшего инсулина. Сывороточный протеин, богатый этими аминокислотами, наиболее эффективен в снижение гликемии. Данный эффект безусловно является плюсом в контроле гипергликемии для больных СД, но, что происходит с глюкозой крови и может ли ее избыток послужить источником образования «де ново» триглицеридов в печени, пока остается без ответа.

Более чем 30 лет назад была обнаружена ассоциация разветвленных аминокислот ВСАА с инсулинорезистентностью и неоднократно подтвердилась впоследствии. Что удивительно, аминокислоты ВСАА, а не показатели липидного обмена являются основными маркерами, наиболее тесно ассоциированными с чувствительностью к инсулину, что было подтверждено в исследованиях с участием лиц, страдающих  метаболическим синдромом и в группах китайских и азиатских мужчин c «относительно низкой массой тела». Повышенный базовый уровень концентрации BCAA был связан с прогрессирующим ухудшением толерантности к глюкозе и индексом распределения глюкозы с течением времени у подростков через 2.3±0.6 лет наблюдения. В исследование «Fiehn» было показано, что лейцин и валин из более чем 350 метаболитов были увеличены в афроамериканских женщин, страдающих СД-2. После 12 лет наблюдения при сравнении 189 лиц с развившимся сахарным диабетом и 189 лиц, у которых он не развился, одинаковых по весу, липидному профилю и другим клиническим показателям, пять метаболитов имели самую высокую значимую связь с развитием диабета в будущем - лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин и тирозин. Эти и другие результаты подчеркивают потенциальную ключевую роль метаболизма аминокислот в патогенезе резистентности к инсулину. 

Вопрос, являются ли аминокислоты ВСАА просто маркерами резистентности к инсулину, или же они являются прямыми участниками развития инсулинорезистентности, привлекает повышенный исследовательский интерес. Интервенционные исследования показали, что кратковременная инфузия аминокислот вызывает периферическую резистентность к инсулину у здоровых людей путем ингибирования транспорта глюкозы/фосфорилирования и, таким образом, снижения синтеза гликогена. Внутримышечная концентрация гликогена и глюкозо-6-фосфата контролировались с помощью 13C и 31Р ЯМР-спектроскопии. 2,1-кратное повышение плазменных аминокислот снизило утилизацию глюкозы на 25% (р < 0,01). Уровень синтеза мышечного гликогена снизился на 64% (р < 0,01), что сопровождалось снижением глюкозо-6-фосфата.

Если у грызунов аминокислота лейцин увеличивает толерантность к глюкозе, то у других животных и человека лейцин ее снижает.

Замена 1 % энергетической ценности рациона из углеводов на эквивалентное количество энергии из протеина было связано с 5 % повышением риска развития СД-2, а замена 1 % энергетической ценности из белка животного происхождения на растительный белок была связана с 18 % снижением риска СД-2. Эта ассоциация сохранялась после поправки на ИМТ.

Назначение 15г аминокислот ВСАА  для женщин и 20г для мужчин в сутки в течение 3 месяцев в группах веганов и всеядных снизило чувствительность к инсулину у веганов. У всеядных таких изменений не наблюдалось, но при этом привело к увеличению экспрессии липогенных ферментных генов в жировой ткани.

В рандомизированном контролируемом исследовании «ProFiMet» исследовалось влияние четырех изоэнергетических диет с умеренным содержанием жиров, но с различным содержанием белка и зерновых волокон на аминокислотный профиль у людей с избыточным весом или ожирением с высокой степенью риска диабета. Базовый уровень аминокислот, в том числе с разветвленной цепью, в значительной степени был связан с ИР, висцеральной жировой массой и жировой инфильтрацией печени. Снижение содержания белка и увеличение зерновых волокон значительно снизили ИР. Аналитическое моделирование показало, что изменение профиля аминокислот соотносятся с изменениями общей ИР и печеночной ИР на 70% и 62% соответственно. Еще в одном похожем исследовании сравнивались три типа диет (высокобелковая, с повышенным содержанием пищевых волокон и смешанная диеты) на чувствительность к инсулину. Доля энергии, получаемая из белков, углеводов и клетчатки, распределились следующим образом: 17%, 52% и 14 г (контроль); 17%, 52% и 43 г (с повышенным содержанием волокон); 28%, 43% и 13 г (высокобелковая); 23%, 44% и 26 г (смешанная). Чувствительность к инсулину была на 25% выше после 6 недель в группе с повышенным содержанием пищевых волокон, чем в высокобелковой диете.