публикации лицея
МОДЕЛИРОВАНИЕ ПИТАНИЯ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ К ФИЗИЧЕСКИМ НАГРУЗКАМ
Моделирование питания для гормональной адаптации к физическим нагрузкам.
Большая часть адаптации к нагрузкам предполагает перестройки на уровне тканей организма. В частности, силовые тренировки приводят к существенному увеличению массы скелетных мышц. Поэтому для таких изменений требуется достаточный запас питательных веществ, энергии и, в частности, наличие незаменимых аминокислот в рационе для обеспечения синтеза белка. В связи с тем, что нагрузки резко истощают энергетические запасы клетки, исследователи заинтересованы в изучении взаимосвязи синтетических процессов и питания. После ночного голодания расщепление белка превышает синтез белка, как в покоящихся, так и в работающих мышцах. При этом предшествующая нагрузка увеличивает скорость обоих процессов. Если поступает пища, богатая аминокислотами, синтез белка превышает расщепление белка; магнитуда этого процесса (следовые явления) превышают 3 ч после тренировки. Наконец, добавление глюкозы в пищу, богатую аминокислотами, увеличивает скорость синтеза белка над его расщеплением в состоянии покоя, но в основном в постнагрузочный период, скорее всего, из-за большей инсулиновой реакции на комбинацию из двух питательных веществ (Rasmussen & Phillips, 2003). Гипертрофия мышц четко ассоциируется с анаболическим действием инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I), каждый из которых секретируется в ответ на употребление пищи. В то время как физические нагрузки резко подавляют секрецию инсулина, но не инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I), питание после нагрузок приводит к увеличению секреции обоих гормонов и усиливает их анаболический эффект, который опосредуется инсулином и сигнальным путем IGF-I-PI3K-Akt (инсулиноподобный фактора роста 1 (IGF-I)- Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K)- протеинкиназа B (Akt)) (см. рис. 2.1 и 5.1).
Рисунок 7.8. Облегчение дифференцировки остеокластов остеобластами путем экспрессии М-КСФ (колониестимулирующего фактор амакрофагов) и RANKL лигандами. Эстроген контролирует апоптоз остеокластов путем связывания с эстрогеновыми рецепторами и инициирует экспрессию генов апоптоза FasL
Reprinted, by permission, from Y. Ima et al., 2009, "Molecular mechanisms underlying the effects of sex steroids on bone and mineral metabolism," Journal of Bone and Mineral Metabolism 27:127-130.
Возможный негативный эффект кортизола в адаптации как к тренировкам на выносливость, так и к силовым тренировкам, вызывает большой интерес среди ученых и тренеров. В частности, отношение тестостерон/кортизол часто рассматривают в контексте эффектов тренировок как на выносливость, так и на силу (Loucks, 2006), однако этот показатель оказался не информативен для предсказывания эффекта гипертрофии мышц в ответ на нагрузку (Kraemer & Ratamess, 2005). Инсулин стимулирует синтез белка и предотвращает расщепление белков при концентрации более чем 25 µU или 150 рМ; в присутствии кортизола соотношение кортизол/инсулин должно быть меньше 4 для получения того же результата. Используя принятые нормы динамики концентрации инсулина и кортизола у нетренированных людей, можно предположить, что оптимальное время для стимулирования синтеза белка мышц это 3-7 часовой период после приема пищи, когда соотношение кортизол/инсулин меньше 4 (рис. 8.6; Loucks, 2006). Это объясняет эффективность использования после нагрузок приема пищевых добавок из аминокислот и глюкозы для увеличения синтеза белка (Rasmussen & Phillips, 2003). Другие исследования показывают, что добавки IGF-I (Schakman et АК, 2009) или аминокислот (Paddon-Jones et ak, 2005) препятствуют кортизол-индуцированной деградации белка.
Оценка расхода энергетических ресурсов в тканях.
Во многих тканях, включая скелетные мышцы, ткани печени, поджелудочной железы и мозга, можно обнаружить снижение запасов энергетических субстратов, вызванных физической нагрузкой. Срочные сигналы о дефиците энергии вызывают секрецию контррегуляторных гормонов - глюкагона, катехоламинов, кортизола, гормона роста (GH) и адениннуклеотидфосфата (ANP), функции которых заключается в мобилизации метаболического топлива для работающих мышц и мозга. Одновременно катехоламины подавляют секрецию инсулина и блокируют его контрмобилизационный эффект в отношении энергетических субстратов. Регулярные тренировки на выносливость, приводящие к серьезному исчерпанию энергетических ресурсов приводит к гиперсекреции некоторых контррегуляторных гормонов (пара гормонов, которые действуют как антагонисты). Этот тип тренировочных нагрузок часто связан с сокращением запасов жировой ткани. Резкий сдвиг в энергетическом балансе при длительных (в несколько часов) нагрузках вызывает снижение лептина плазмы (Borer et al., 2009), кроме этого, пульсирующая секреция GH увеличивается после нескольких дней ограниченного потребления калорий (Xo et al., 1992). Снижение базального инсулина, лептина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) и T3, активной формы тиреоидного гормона происходит пропорционально в течение 4 дней ограничения питания ниже 35 ккал на кг сухой массы, вне зависимости от способа создания дефицита калорий ¬- при помощи физических нагрузок или специальных диет (рис. 7.18, b – d; Loucks & Thuma, 2003). Точно так же обнаружено, что снижение жировой массы тела за счет физических нагрузок или диеты пропорционально сокращению базального инсулина, лептина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) и T3 (Baylor & Hackney, 2003; Considine, 2005; Hickey et al., 1996; Nindl & Pierce, 2010). Все вместе или по отдельности, изменения в концентрации или действии этих системных гормонов отражают исчерпание энергетических ресурсов и вмешивается в синтез белка и другие энергозависимые процессы, такие как рост и репродуктивная функция (Ahima et al., 1999; Loucks & Thuma, 2003).
Рисунок 7.18 Гормональные или метаболические изменения в ответ на изменение доступности энергии с 45 kcal/kg мышечной массы до 10 kcal/kg в течение 5-дневной физической нагрузки 70% от максимального усилия, (a) кетоновые тела pHOB (Phydroxybutyrate) и концентрация глюкозы. (b) Содержание кортизола и инсулина в плазме, (c) концентрация соматотропина, инсулина-1, и инсулино-зависимого протеина BP 1 и 3. (d) Концентрация тироидного гормона и лептина. (e-f) Амплитуда и частота LH пульсации были различными у женщин с лютеиновой фазой меньше или больше 11 дней. (Reprinted, by permission, from A.B. Loucks and J.R. Thuma 2003, "Luteinizing hormone pulsatility is disrupted at a threshold of energy availability in regularly menstruating women," Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88:297-311.)
Многие ткани могут чувствовать дефицит энергии и запускать триггерные механизмы мобилизации и использования энергии, а также снижать скорость энергоемких биосинтетических процессов. Снижение концентрации глюкозы в плазме вызывает освобождение глюкагона из клеток островков Лангерганса. Существует механизм активации чувствительного к недостатку энергии фермента 5-аденозинмонофосфат активированной протеинкиназы (AMPK) путем увеличения концентрации аденозинмонофосфата (AMP) и снижения АТФ в скелетных мышцах и других тканях. Активированная AMPK стимулирует расщепление глюкозы, окисление липидов и митохондриальный биогенез, повышает активацию метаболических генов (Long & Zierath, 2008). Помимо активации процессов производства энергии, AMPK блокирует синтез белка, стимулируя активность TSC в цепочке PI3K-Akt МТОР. Это предотвращает активацию mTOR путем ингибирования RHEB (Ras homolog enriched in brain) (см. рис. 2.8).
Оценка энергетических запасов в тканях.
Адекватная нутритивная поддержка тканей организма необходима для уменьшения расщепления белка, которое возникает во время серьезных физических нагрузок (Rennie et al., 2006). Таким образом, приём нутриентов во время или после нагрузки делает возможным адаптивный синтез белка и гипертрофический рост. В этом процессе системные гормоны также играют важную роль, стимулируя выделение основного регулятора обмена веществ - инсулина в ответ на прием пищи. Секреция инсулина увеличивается в ответ на потребление глюкозы и аминокислот и снижается, когда завершает свою работу по содействию усвоения тканями этих питательных веществ. Концентрации кишечных пептидов, таких как желудочный ингибитороный полипептид (GIP), глюкагоноподобный пептид-1(GLP-1) и пептид тирозин-тирозин (PYY) также увеличивается в процессе приема пищи и уменьшаться, когда он завершается, тогда как грелин увеличивается до еды и снижается, когда организм насыщен пищей. Рецепторы ускоряют экспрессию инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) в мышцах, а инсулин и инсулиноподобный фактора роста 1 (IGF-I) инициируют синтез белка через PI3K-Akt-mTOR путь. Ключевым фактором в этой цепочке является TORC1 (стимулируемая протеинкиназой Б мишень рапамицина в клетках), который состоит из фермента mTOR - главного белка-регулятора сигнального пути и Akt субстрата PRAS40 (proline-rich PKB/AKT substrate) (рис. 8.7). Стимулируемая протеинкиназой Б мишень рапамицина в клетках (TORC1) объединяет сигналы от инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I), механического стресса и энергочувствительных ферментов мышц. Он может реагировать на механические нагрузки даже в отсутствие рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) (Spangenburg et al., 2006). Его основная роль состоит в том, чтобы инициировать трансляцию белка.
Рисунок 8.7 Клеточные сигнальные пути, чувствительные к системным гормонам, внутриклеточным нутриентам и аминокислотам. Инсулин и IGF-l стимулируют TORC1 обусловленный рост путем активации пути PI3K-AM, а также синтез аминокислот с разветвленной цепью через связывание GTPаз с TORC1. AMPK чувствует снижение потребления клеткой энергии и степени насыщения гликогеном и может ингибировать TORC1 напрямую или через TSC1/2.
Reprinted, by permission, from V. Hietakangas and S.M. Cohen, 2009, "Regulation of tissue growth through nutrient sensing," Annual Review of Genetics 43: 389-410.
Активация Akt-mTORCl пути достигается двумя способами. Протеинкиназа В (Akt) напрямую устраняет ингибирующее действие PRAS40 при помощи mTOR. Он также блокирует тормозящее действие TSC1 (tuberous sclerosis protein 1) и TSC2 на гуанозинтрифосфат-связывающие белки (GTP BP), и RHEB (Ras homolog enriched in brain). Свободный от ингибирующего регулирования TSC1 и 2, RHEB активирует mTOR (Gibbons et al., 2009). Основными целями в цепи mTOR являются компоненты механизма трансляции белков, включая 4E-ВР и 40S рибосомные S6 протеинкиназы, обе они необходимы для инициирования трансляции белка (Ma & Blenis, 2009). Фосфорилирование 4E-ВР при помощи mTOR освобождает белки-репрессоры эукариотический трансляционный фактор 4Е (eIF4E), эукариотический трансляционный фактор 4В (eIF4B) и эукариотический трансляционный фактор (eIF4G) для связывания с инициирующими рибосомными компонентами. Протеинкиназа В (Аkt) также фосфорилирует путь p70S6K, который требуется как для инициирования трансляции путем активации eIF4B, так и удлинения белковой цепи при активации эукариотического трансляционного фактора элогнгации 2 (eEF2) (см. рис. 2.1, 2.7 и 2.8). Помимо участия в трансляции белка, путь Akt-mTOR регулирует синтез рибосомной РНК I-mediated РНК-полимеразы. Стимуляция синтеза и роста белка при помощи TORC1 блокируется 5-аденозинмонофосфат активированной протеинкиназой (AMPK), когда этот фермент чувствует нехватку энергии, которая в свою очередь стимулирует TSC1 и 2 по сдерживанию активности киназного комплекса mTORCl (Hietakangas & Коэн, 2009; рис. 2.8). С другой стороны, насыщение мышц гликогеном блокирует тормозящее влияние AMPK на путь Akt-mTOR. Помимо PI3K сигнального пути, в ответ на нагрузки, MAPK также вносит свой вклад в вызванные приемом пищи синтетические процессы. После фосфорилирования, инсулиновый рецептор (IRS) связывается с белками, которые содержат домены Src Homology 2 (SH2) и включают Фосфатидилинозит-3-киназу (PI3K) и молекулу-регулятор Grb, которая активирует Ras-MAPK путь. Из двух изоформ, субстрат инсулинового рецептора 1 (IRS-1) более тесно регулирует усвоение глюкозы, а субстрат инсулинового рецептора 2 (IRS-2) более тесно связан с активацией MAPK. Активация Ras приводит к фосфорилированию и активации Meiosis-specific serine/threonine-protein kinase (MEK1) (MAPK и ERK1/2) (см. рисунок 5.1). Активированная внеклеточная сигнал регулирующая киназа (ERKs) контролирует рост клеток и клеточную дифференциацию путем фосфорилирования p90RSK и ядерных транскрипционных факторов Elk, (см. рис. 2.13; Taniguchi et al., 2006).
В связи с тем, что комплексы аминокислот необходимы для гипертрофии скелетных мышц, интересно, что активность TORC1 зависит от доступности аминокислот. Применение аминокислот после больших нагрузок увеличивает трансляцию сократительных белков путем стимуляции TORC1, mTOR и p70S6k и ингибирования TSC1/2 комплекса (рис. 8.7). Действие аминокислот на mTORCl оказывает деактивирующее воздействие на TSC1/2, но требует активации посредством RHEB. Таким образом, применение глюкозы и аминокислот после нагрузок увеличивает гипертрофический ответ путем использования различных механизмов: глюкоза стимулирует инсулин и его PI3K сигнальный путь, а аминокислоты непосредственно стимулируют молекулы в этой же цепи.
Большая часть адаптации к нагрузкам предполагает перестройки на уровне тканей организма. В частности, силовые тренировки приводят к существенному увеличению массы скелетных мышц. Поэтому для таких изменений требуется достаточный запас питательных веществ, энергии и, в частности, наличие незаменимых аминокислот в рационе для обеспечения синтеза белка. В связи с тем, что нагрузки резко истощают энергетические запасы клетки, исследователи заинтересованы в изучении взаимосвязи синтетических процессов и питания. После ночного голодания расщепление белка превышает синтез белка, как в покоящихся, так и в работающих мышцах. При этом предшествующая нагрузка увеличивает скорость обоих процессов. Если поступает пища, богатая аминокислотами, синтез белка превышает расщепление белка; магнитуда этого процесса (следовые явления) превышают 3 ч после тренировки. Наконец, добавление глюкозы в пищу, богатую аминокислотами, увеличивает скорость синтеза белка над его расщеплением в состоянии покоя, но в основном в постнагрузочный период, скорее всего, из-за большей инсулиновой реакции на комбинацию из двух питательных веществ (Rasmussen & Phillips, 2003). Гипертрофия мышц четко ассоциируется с анаболическим действием инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I), каждый из которых секретируется в ответ на употребление пищи. В то время как физические нагрузки резко подавляют секрецию инсулина, но не инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I), питание после нагрузок приводит к увеличению секреции обоих гормонов и усиливает их анаболический эффект, который опосредуется инсулином и сигнальным путем IGF-I-PI3K-Akt (инсулиноподобный фактора роста 1 (IGF-I)- Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K)- протеинкиназа B (Akt)) (см. рис. 2.1 и 5.1).
Рисунок 7.8. Облегчение дифференцировки остеокластов остеобластами путем экспрессии М-КСФ (колониестимулирующего фактор амакрофагов) и RANKL лигандами. Эстроген контролирует апоптоз остеокластов путем связывания с эстрогеновыми рецепторами и инициирует экспрессию генов апоптоза FasL
Reprinted, by permission, from Y. Ima et al., 2009, "Molecular mechanisms underlying the effects of sex steroids on bone and mineral metabolism," Journal of Bone and Mineral Metabolism 27:127-130.
Возможный негативный эффект кортизола в адаптации как к тренировкам на выносливость, так и к силовым тренировкам, вызывает большой интерес среди ученых и тренеров. В частности, отношение тестостерон/кортизол часто рассматривают в контексте эффектов тренировок как на выносливость, так и на силу (Loucks, 2006), однако этот показатель оказался не информативен для предсказывания эффекта гипертрофии мышц в ответ на нагрузку (Kraemer & Ratamess, 2005). Инсулин стимулирует синтез белка и предотвращает расщепление белков при концентрации более чем 25 µU или 150 рМ; в присутствии кортизола соотношение кортизол/инсулин должно быть меньше 4 для получения того же результата. Используя принятые нормы динамики концентрации инсулина и кортизола у нетренированных людей, можно предположить, что оптимальное время для стимулирования синтеза белка мышц это 3-7 часовой период после приема пищи, когда соотношение кортизол/инсулин меньше 4 (рис. 8.6; Loucks, 2006). Это объясняет эффективность использования после нагрузок приема пищевых добавок из аминокислот и глюкозы для увеличения синтеза белка (Rasmussen & Phillips, 2003). Другие исследования показывают, что добавки IGF-I (Schakman et АК, 2009) или аминокислот (Paddon-Jones et ak, 2005) препятствуют кортизол-индуцированной деградации белка.
Оценка расхода энергетических ресурсов в тканях.
Во многих тканях, включая скелетные мышцы, ткани печени, поджелудочной железы и мозга, можно обнаружить снижение запасов энергетических субстратов, вызванных физической нагрузкой. Срочные сигналы о дефиците энергии вызывают секрецию контррегуляторных гормонов - глюкагона, катехоламинов, кортизола, гормона роста (GH) и адениннуклеотидфосфата (ANP), функции которых заключается в мобилизации метаболического топлива для работающих мышц и мозга. Одновременно катехоламины подавляют секрецию инсулина и блокируют его контрмобилизационный эффект в отношении энергетических субстратов. Регулярные тренировки на выносливость, приводящие к серьезному исчерпанию энергетических ресурсов приводит к гиперсекреции некоторых контррегуляторных гормонов (пара гормонов, которые действуют как антагонисты). Этот тип тренировочных нагрузок часто связан с сокращением запасов жировой ткани. Резкий сдвиг в энергетическом балансе при длительных (в несколько часов) нагрузках вызывает снижение лептина плазмы (Borer et al., 2009), кроме этого, пульсирующая секреция GH увеличивается после нескольких дней ограниченного потребления калорий (Xo et al., 1992). Снижение базального инсулина, лептина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) и T3, активной формы тиреоидного гормона происходит пропорционально в течение 4 дней ограничения питания ниже 35 ккал на кг сухой массы, вне зависимости от способа создания дефицита калорий ¬- при помощи физических нагрузок или специальных диет (рис. 7.18, b – d; Loucks & Thuma, 2003). Точно так же обнаружено, что снижение жировой массы тела за счет физических нагрузок или диеты пропорционально сокращению базального инсулина, лептина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) и T3 (Baylor & Hackney, 2003; Considine, 2005; Hickey et al., 1996; Nindl & Pierce, 2010). Все вместе или по отдельности, изменения в концентрации или действии этих системных гормонов отражают исчерпание энергетических ресурсов и вмешивается в синтез белка и другие энергозависимые процессы, такие как рост и репродуктивная функция (Ahima et al., 1999; Loucks & Thuma, 2003).
Рисунок 7.18 Гормональные или метаболические изменения в ответ на изменение доступности энергии с 45 kcal/kg мышечной массы до 10 kcal/kg в течение 5-дневной физической нагрузки 70% от максимального усилия, (a) кетоновые тела pHOB (Phydroxybutyrate) и концентрация глюкозы. (b) Содержание кортизола и инсулина в плазме, (c) концентрация соматотропина, инсулина-1, и инсулино-зависимого протеина BP 1 и 3. (d) Концентрация тироидного гормона и лептина. (e-f) Амплитуда и частота LH пульсации были различными у женщин с лютеиновой фазой меньше или больше 11 дней. (Reprinted, by permission, from A.B. Loucks and J.R. Thuma 2003, "Luteinizing hormone pulsatility is disrupted at a threshold of energy availability in regularly menstruating women," Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88:297-311.)
Многие ткани могут чувствовать дефицит энергии и запускать триггерные механизмы мобилизации и использования энергии, а также снижать скорость энергоемких биосинтетических процессов. Снижение концентрации глюкозы в плазме вызывает освобождение глюкагона из клеток островков Лангерганса. Существует механизм активации чувствительного к недостатку энергии фермента 5-аденозинмонофосфат активированной протеинкиназы (AMPK) путем увеличения концентрации аденозинмонофосфата (AMP) и снижения АТФ в скелетных мышцах и других тканях. Активированная AMPK стимулирует расщепление глюкозы, окисление липидов и митохондриальный биогенез, повышает активацию метаболических генов (Long & Zierath, 2008). Помимо активации процессов производства энергии, AMPK блокирует синтез белка, стимулируя активность TSC в цепочке PI3K-Akt МТОР. Это предотвращает активацию mTOR путем ингибирования RHEB (Ras homolog enriched in brain) (см. рис. 2.8).
Оценка энергетических запасов в тканях.
Адекватная нутритивная поддержка тканей организма необходима для уменьшения расщепления белка, которое возникает во время серьезных физических нагрузок (Rennie et al., 2006). Таким образом, приём нутриентов во время или после нагрузки делает возможным адаптивный синтез белка и гипертрофический рост. В этом процессе системные гормоны также играют важную роль, стимулируя выделение основного регулятора обмена веществ - инсулина в ответ на прием пищи. Секреция инсулина увеличивается в ответ на потребление глюкозы и аминокислот и снижается, когда завершает свою работу по содействию усвоения тканями этих питательных веществ. Концентрации кишечных пептидов, таких как желудочный ингибитороный полипептид (GIP), глюкагоноподобный пептид-1(GLP-1) и пептид тирозин-тирозин (PYY) также увеличивается в процессе приема пищи и уменьшаться, когда он завершается, тогда как грелин увеличивается до еды и снижается, когда организм насыщен пищей. Рецепторы ускоряют экспрессию инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) в мышцах, а инсулин и инсулиноподобный фактора роста 1 (IGF-I) инициируют синтез белка через PI3K-Akt-mTOR путь. Ключевым фактором в этой цепочке является TORC1 (стимулируемая протеинкиназой Б мишень рапамицина в клетках), который состоит из фермента mTOR - главного белка-регулятора сигнального пути и Akt субстрата PRAS40 (proline-rich PKB/AKT substrate) (рис. 8.7). Стимулируемая протеинкиназой Б мишень рапамицина в клетках (TORC1) объединяет сигналы от инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I), механического стресса и энергочувствительных ферментов мышц. Он может реагировать на механические нагрузки даже в отсутствие рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) (Spangenburg et al., 2006). Его основная роль состоит в том, чтобы инициировать трансляцию белка.
Рисунок 8.7 Клеточные сигнальные пути, чувствительные к системным гормонам, внутриклеточным нутриентам и аминокислотам. Инсулин и IGF-l стимулируют TORC1 обусловленный рост путем активации пути PI3K-AM, а также синтез аминокислот с разветвленной цепью через связывание GTPаз с TORC1. AMPK чувствует снижение потребления клеткой энергии и степени насыщения гликогеном и может ингибировать TORC1 напрямую или через TSC1/2.
Reprinted, by permission, from V. Hietakangas and S.M. Cohen, 2009, "Regulation of tissue growth through nutrient sensing," Annual Review of Genetics 43: 389-410.
Активация Akt-mTORCl пути достигается двумя способами. Протеинкиназа В (Akt) напрямую устраняет ингибирующее действие PRAS40 при помощи mTOR. Он также блокирует тормозящее действие TSC1 (tuberous sclerosis protein 1) и TSC2 на гуанозинтрифосфат-связывающие белки (GTP BP), и RHEB (Ras homolog enriched in brain). Свободный от ингибирующего регулирования TSC1 и 2, RHEB активирует mTOR (Gibbons et al., 2009). Основными целями в цепи mTOR являются компоненты механизма трансляции белков, включая 4E-ВР и 40S рибосомные S6 протеинкиназы, обе они необходимы для инициирования трансляции белка (Ma & Blenis, 2009). Фосфорилирование 4E-ВР при помощи mTOR освобождает белки-репрессоры эукариотический трансляционный фактор 4Е (eIF4E), эукариотический трансляционный фактор 4В (eIF4B) и эукариотический трансляционный фактор (eIF4G) для связывания с инициирующими рибосомными компонентами. Протеинкиназа В (Аkt) также фосфорилирует путь p70S6K, который требуется как для инициирования трансляции путем активации eIF4B, так и удлинения белковой цепи при активации эукариотического трансляционного фактора элогнгации 2 (eEF2) (см. рис. 2.1, 2.7 и 2.8). Помимо участия в трансляции белка, путь Akt-mTOR регулирует синтез рибосомной РНК I-mediated РНК-полимеразы. Стимуляция синтеза и роста белка при помощи TORC1 блокируется 5-аденозинмонофосфат активированной протеинкиназой (AMPK), когда этот фермент чувствует нехватку энергии, которая в свою очередь стимулирует TSC1 и 2 по сдерживанию активности киназного комплекса mTORCl (Hietakangas & Коэн, 2009; рис. 2.8). С другой стороны, насыщение мышц гликогеном блокирует тормозящее влияние AMPK на путь Akt-mTOR. Помимо PI3K сигнального пути, в ответ на нагрузки, MAPK также вносит свой вклад в вызванные приемом пищи синтетические процессы. После фосфорилирования, инсулиновый рецептор (IRS) связывается с белками, которые содержат домены Src Homology 2 (SH2) и включают Фосфатидилинозит-3-киназу (PI3K) и молекулу-регулятор Grb, которая активирует Ras-MAPK путь. Из двух изоформ, субстрат инсулинового рецептора 1 (IRS-1) более тесно регулирует усвоение глюкозы, а субстрат инсулинового рецептора 2 (IRS-2) более тесно связан с активацией MAPK. Активация Ras приводит к фосфорилированию и активации Meiosis-specific serine/threonine-protein kinase (MEK1) (MAPK и ERK1/2) (см. рисунок 5.1). Активированная внеклеточная сигнал регулирующая киназа (ERKs) контролирует рост клеток и клеточную дифференциацию путем фосфорилирования p90RSK и ядерных транскрипционных факторов Elk, (см. рис. 2.13; Taniguchi et al., 2006).
В связи с тем, что комплексы аминокислот необходимы для гипертрофии скелетных мышц, интересно, что активность TORC1 зависит от доступности аминокислот. Применение аминокислот после больших нагрузок увеличивает трансляцию сократительных белков путем стимуляции TORC1, mTOR и p70S6k и ингибирования TSC1/2 комплекса (рис. 8.7). Действие аминокислот на mTORCl оказывает деактивирующее воздействие на TSC1/2, но требует активации посредством RHEB. Таким образом, применение глюкозы и аминокислот после нагрузок увеличивает гипертрофический ответ путем использования различных механизмов: глюкоза стимулирует инсулин и его PI3K сигнальный путь, а аминокислоты непосредственно стимулируют молекулы в этой же цепи.