публикации лицея

Мельдоний (милдронат): на старт, внимание, марш!

Всемирное Антидопинговое Агентство (ВАДА), добавило мельдоний в «Запрещенный список», не из-за каких-либо иллюзорных действий, связанных с повышением работоспособности спортсменов, а из-за реальной опасности, которую он несет от чрезмерного его употребления, так как мельдоний способен снижать внутриклеточный карнитин до патологических уровней.

С 2003 года ВАДА регулирует антидопинговые правила проведения спортивных соревнований [16]. Вещества и методы, которые считаются запрещенными, определяются «Запрещенным списком» ВАДА, который обновляется ежегодно [30]. Мельдоний (Милдронат) классифицируется ВАДА в качестве препарата, повышающего работоспособность спортсмена, (класс «метаболический модулятор»), категория, которая включает в себя инсулин и триметазидин. 1 января 2016 года агентство добавило мельдоний в «Запрещенный список», причем с 2015 и ранее он был среди веществ, определенных в «Программе мониторинга» [7]. Уже на Европейских играх, которые прошли в Баку в 2015 году использование мельдония было обнаружено у спортсменов, участвующих в 15 из 21 (71,4%) вида спорта. Лабораторные результаты дали 66 положительных результатов для мельдония из 762 образцов [26]. 13 апреля 2016 года ВАДА сообщило, что 170 спортсменов, в том числе теннисистка Мария Шарапова, получили положительный результат на мельдоний [29]. Мария Шарапова в результате применения допинга потеряла спонсорство «Nike» и «Tag Heuer», а также мельдоний в 2016 году был обнаружен у двух украинских биатлонистов и фигуристки Екатерины Бобровой [3,17].

Мельдоний для лечения болезней

   Мельдоний классифицируется как частичный ингибитор окисления жирных кислот; он связывает и конкурентно ингибирует гамма-бутиробетаин гидроксилазу, фермент, необходимый для биосинтеза карнитина [15]. Мельдоний регистрируется и назначается в качестве лекарственного средства для терапевтического использования в Латвии, Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Кыргызстане, Молдове, Украине, Узбекистане и России. Мельдоний не одобрен Food and Drug Administration (FDA) в Соединенных Штатах и, как правило, мало известен в Северной Америке, так как западное научное сообщество и рядовая печать ставят под сомнение наличие достаточных доказательств для обоснования фактического его применения для повышения работоспособности человека.

   В результате исследований на животных было выявлено, что мельдоний оказывает: кардиопротекторную активность против различных сердечно-сосудистых патологий [28] сохраняет продукцию АТФ при гипоксии (что существенно снижает размеры инфаркта) [13], уменьшает транспорт жирных кислот, что защищает наружную оболочку в митохондриях сердца [11], снижает уровень глюкозы [4], уровни гликозилированного гемоглобина [25] и уровни лактата крови [14], что делает мельдоний привлекательным для снижения веса у диабетического населения. Исследований на людях довольно мало и во основном они проходили в России. Было показано, что в результате приема мельдония произошло улучшение систолической функции в левом и правом желудочках, ингибирование гипертрофии и дилатации миокарда, снижение давления в легочной артерии, снижение периферического кровообращения за счет снижения периферической артериальной резистентности, улучшение устойчивости к стрессу (время тренировки) и, в конечном счете, улучшение качества жизни пациентов [5, 22, 27].

   Мельдоний и спортсмен

   Результаты поиска научных исследований показывают, что нет рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих эффекты применения мельдония у здоровых добровольцев, так и у высококвалифицированных спортсменов. Кахабришвили и соавторы [9] оценили влияние мельдония (250 мг четыре раза в день в течение 20 дней) на физическую работу у семи грузинских дзюдоистов. По их данным, авторы заключают, что «мельдоний может использоваться в качестве агента для увеличения физической работоспособности в практике спортивной фармакологии в боевых видах спорта». Однако это исследование не имеет методологического качества (т. е. низкое число спортсменов, нет стандартизированных методов проверки упражнений, а также о статистических методах не сообщается) [20]. Некоторые исследователи сообщили, что мельдоний оказывает благотворное влияние на нарушения мозгового кровообращения и функции центральной нервной системы, что ведет к повышению работоспособности и уменьшению физического и психоэмоционального перенапряжения [24]. Кроме того, милдронат повышает настроение, улучшает память, что способствует более быстрому обучению [10].

912-meldonii.jpg

   Фармакокинетика мельдония

   В исследованиях, проведенных в Латвийском Институте Органического Синтеза [23], максимальная концентрация мельдония в крови у здоровых добровольцев отмечалась через 2 часа после разового перорального приема, а период полувыведения плазмы составлял ~ 18 часов. Поскольку кинетика элиминации мельдония после многоразового применения нелинейна и отсутствуют точные данные о кинетике элиминации при мочеиспускании в течение более длительного периода приема мельдония, требуются дальнейшие уточнения исследований полного времени элиминации мельдония [18, 31, 32].

   Побочные эффекты приема мельдония

   Лица с дефицитом карнитина чувствительны к пролекарствам, содержащим пивалоильную часть, поскольку пивалиновая кислота является пролекарством, способным индуцировать дефицит карнитина (как и мельдоний); это приводит к летальным сердечным аритмиям [19]. Мельдоний, вводимый перорально в «рекомендуемых» дозах (500 мг, два раза в день), не имеет такого резкого эффекта, но приводит к значительному снижению содержания карнитина в плазме на 18% [13]. Однако даже умеренное снижение содержания карнитина в мышцах у здоровых добровольцев, получавших пивалоил-конъюгированные антибиотики в течение 54 дней, понижает мощность работы на максимальном потреблении кислорода (МПК), уменьшает толщину межжелудочковой перегородки и массу левого желудочка [1,2]. Спортивные медики, назначающие мельдоний спортсменам по-видимому, путают ощутимые положительные эффекты угнетающего образования ацилкарнитина в ишемическом сердце (что может улучшить использование глюкозы, например, во время синдрома «ишемия-реперфузия») с требованием нормальной карнитинзависимой сердечной мышцы, требующей высоких показателей окисление жирных кислот. Недавнее исследование на грызунах показало, что даже умеренный фенотип, не содержащий карнитин, может иметь большие последствия для сердца при сильном адренергическом стрессе [6]. Поэтому, если у мельдония не обнаружены неуточненные фармакологические эффекты, нужно быть благодарным за то, что он не вводился в достаточно высоких дозах, чтобы повредить сердцу спортсменов, которые продолжали его принимать.

   Другим аспектом фармакологии мельдония является ингибирование активности карнитин-ацетилтрансферазы (КАТ), фермент, который переносит ацетильную часть ацетил-коэнзима А в карнитин в митохондриях или пероксисомах [8]. Так как КАТ играет заметную роль в промежуточном метаболизме и биоэнергетике мышц, то пониженная активность КАТ приводит к понижению работоспособности мышц и плохой непереносимости физических упражнений [21]. Эти данные лишний раз подтверждают о правильности включения мельдония в список «Запрещенных лекарств», так как не может идти и речи об использовании мельдония в качестве препарата, повышающего работоспособность, если у лекарства присутствует ингибирующая активность КAT которая сочетается с истощением карнитина.


Список литературы

1.      Abrahamsson K, Eriksson BO, Holme E, [et al.] Pivalic acid-induced carnitine deficiency and physical exercise in humans. Metab Clin Exp 1996; 45:1501–7.

2.      Abrahamsson K, Mellander M, Eriksson BO, [et al.] Transient reduction of human left ventricular mass in carnitine depletion induced by antibiotics containing pivalic acid. Br Heart J 1995;74: 656–9.

3.      Arduino Arduini, Victor A Zammit A tennis lesson: sharp practice in the science behind the Sharapova case. Postgrad Med J 2016; 92:429–430.

4.      Degrace P, Demizieux L, Du Z.Y, Gresti J, Caverot L, Djaouti L, [et al.], Regulation of lipid flux between liver and adipose tissue during transient hepatic steatosis in carnitine-depleted rats, J. Biol. Chem. 282,2007, 20816–20826.

5.      Dzerve V. A. dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial “MILSS I”. Medicina (Kaunas) 2011; 47:544–51.

6.      Giudice PL, Bonomini M, Arduini A. A moderate carnitine deficiency exacerbates isoproterenol-induced myocardial injury in rats. Cardiovasc Drugs Ther 2016; 30:119–27.

7.      Greenblatt HK, Greenblatt DJ. Meldonium (Mildronate): A Performance-Enhancing Drug? Clin Pharmacol Drug Dev. 2016 May;5(3):167-9.

8.      Jaudzems K, Kuka J, Gutsaits A, et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. J Enzyme Inhib Med Chem 2009; 24:1269–75.

9.      Kakhabrishvili J, Chabashvili N, Akhalkatsi V, [et al.] Effect of Mildronate on physical working capacity of highly qualified judoka. Ann Biomed Res Educ Tbilisi State Med Univ 2002; 2:263–6.

10. Klusa V., Beitnere U., Pupure J., Isajevs S., Rumaks J., Svirskis S., Dzirkale Z., Kalvinsh I. Mildronate and its neuroregulatory mechanisms: Targeting the mitochondria, neuroinflammation, and protein expression. Medicina (Kaunas). 2013, 49, 301.

11.  Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, [et al.], The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with l-carnitine, J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 17, 2012, 215–222.

12. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and l-carnitine concentrations in healthy volunteers. J Pharm Pharmacol 2011; 63:1195–201.

13. Liepinsh E, Skapare E, Kuka J, Makrecka M, Cirule H, Vavers E, [et al.] Activated peroxisomal fatty acid metabolism improves cardiac recovery in ischemia-reperfusion, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 386, 2013, 541–550.

14. Liepinsh E, Skapare E, Svalbe B, Makrecka M, Cirule H, Dambrova D, Anti-diabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese zucker rats, Eur. J. Pharmacol. 658, 2011, 277–283.

15. Maija Dambrova, Marina Makrecka-Kuka, Reinis Vilskersts, Elina Makarova, Janis Kuka, Edgars Liepinsh Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacological Research 113, 2016, 771–780.

16. Mario Thevis, Tiia Kuuranne, Hans Geyer Annual banned‐substance review: Analytical approaches in human sports drug testing. Drug Test Anal. 2017;1–19.

17. Nigel Hawkes Sixty seconds on . . . meldonium. BMJ 2016;352: i1420.

18. Peng Y, Yang J, Wang Z, [et al.] Determination of mildronate by LC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study in healthy Chinese volunteers. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2010; 878:551–6.

19. Rasmussen J, Nielsen OW, Lund AM, [et al.] Primary carnitine deficiency and pivalic acid exposure causing encephalopathy and fatal cardiac events. J Inherit Metab Dis 2013; 36:35–41.

20. Schobersberger W, Dünnwald T, Gmeiner G, [et al.] Br J Sports Med 2017;51:22–25.

21. Seiler SE, Koves TR, Gooding JR, et al. Carnitine Acetyltransferase Mitigates Metabolic Inertia and Muscle Fatigue during Exercise. Cell Metab 2015; 22:65–76.

22. Sergijenko IV, Burgij ME, Balachonova TV, [et al.] The possibility of usage of metabolic correction therapy in patients with ischemic heart disease and heart failure. Rational Pharmacother Cardiol 2007; 4:25–31.

23. Simkhovich BZ, Shutenko ZV, Meirena DV, [et al.] 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate (THP)—a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochem Pharmacol 1988; 37:195–202.

24.  Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. CNS Drug Rev 2005; 11:151–68.

25. Sokolovska J, Isajevs S, Sugoka O, Sharipova J, Lauberte L, Svirina D, [et al.], Correction of glycaemia and GLUT1 level by mildronate in rat streptozotocin diabetes mellitus model, Cell Biochem. Funct. 29, 2011, 55–63.

26. Stuart M, Schneider C, Steinbach K. Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European GamesBr J Sports Med 2016;50: 694–698.

27. Tsverava MD. Influence of mildronat on left ventricular systolic, diastolic functional parameters, pulmonary arterial flow and systolic dyssynchrony in patients with congestive heart failure. Georgian Med News 2013; 218:34–40.

28. Vilskersts R, Liepinsh E, Mateuszuk L, Grinberga S, Kalvinsh I, Chlopicki S, [et al.] Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosisin apoE/LDLR-/- mice, Pharmacology 83, 2009, 287–293.

29. WADA Statement on Meldonium Notice issued to Stakeholders. World Anti-Doping Agency. 13 April 2016.

30. World-Anti-Doping-Agency. World anti-doping code. Montreal: World Anti-Doping Agency, 2015.

31. Zhang J, Cai LJ, Yang J, [et al.] Nonlinear pharmacokinetic properties of mildronate capsules: a randomized, open-label, single- and multiple-dose study in healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol 2013; 27:120–8.

32. Zhao Z, Chen J, Peng W, [et al.] Single- and multiple-dose pharmacokinetic, safety and tolerability study of mildronate injection in healthy Chinese subjects pharmacokinetic of mildronate injection. Drug Res (Stuttg) 2016; 66:251–6.

Запись на курс