Диетические аминокислоты и инсулинорезистентность (часть 1)

Развитию ожирения способствует нерациональное питание. Современный подход к лечению избыточного веса основывается не только на оптимизации энергетического баланса, но и на уменьшении проявлений гиперинсулинемия и инсулинорезистентности. Углеводы являются не единственным стимулятором секреции инсулина и отвечают лишь за 47% его реакции. Белковая пища вызывает более мощный инсулиновый отклик, даже более значительный, чем высокоуглеводная пища. Физиологическая секреция инсулина представляет собой многогранный процесс и необходимо более полное понимание метаболических взаимодействий между питательными веществами, что имеет клиническую и практическую значимость в лечении ожирения.

В основе лечения избыточного веса и ожирения лежит рациональная диетотерапия, основанная на уменьшении калорийности рациона. Но основную роль в диетотерапии ожирения придают жирам и легкоусвояемым углеводам, поэтому многие авторы для снижения калорийности рациона питания больных с избыточным весом традиционно рекомендуют, в первую очередь, снижать количество жиросодержащих продуктов и углеводов с высоким гликемическим индексом (ГИ), которые быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствуя резкому увеличению выброса инсулина и при одновременном повышении доли белка в рационе, отдавая предпочтение среди различных видов животных белков, молочным продуктам, стабильно показывающим благоприятное воздействие на регуляцию глюкозы, массу тела и снижение риска развития сахарного диабета 2 типа (СД-2). [47, 74, 75] Учет влияния продуктов на секрецию инсулина является обязательным, т.к. в настоящее время известно, что одной из причин возникновения и развития ожирения и его осложнений является инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторный гиперинсулизм, направленный на поддержание нормального метабо¬лизма глюкозы. [1] Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия часто наблюдаются одновременно и повышенные концентрации инсулина являются причиной инсулиновой резистентности. [43] При этом молочный белок вызывает более значительный инсулиновый отклик, чем предполагалось, исходя из низкого ГИ. Учитывая это, снижение нагрузки на инсулярный аппарат, достигаемое диетотерапией, крайне важно в лечении ожирения. 

Инсулинорезистентность – это снижение чувствительности тканей к эндогеннонному или экзогенному инсулину. К инсулинозависимым тканям относятся мышечная, жировая и печеночная. В клетки этих тканей глюкоза поступает только после взаимодействия инсулина с его рецептором, активации тирозинкиназы рецептора и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) и других белков, обеспечивающих перемещение везикул с белком переносчиком глюкозы (GLUT- 4) из внутриклеточного пространства к плазматической мембране. Доказано, что ИР напрямую зависит от степени ожирения и диагностируется у лиц с избыточной массой тела задолго до манифестации СД. Сниженный инсулинозависимый транспорт глюкозы приводит к тому, что поджелудочная железа увеличивает продукцию инсулина для преодоления инсулинорезистентности и развивается гиперинсулизм. В большинстве случаев высокие уровни инсулина являются первоочередным фактором и приводят к инсулинорезистентности и ожирению. [35] К примеру, жестко контролируя уровень сахара в крови при лечении диабета требуются значительные дозировки инсулина, что приводит к гиперинсулинемия с прогрессивным увеличением веса, даже при сокращении калорийности питания. [23] DelPrato и соавт. [13] показали, что индицирование гиперинсулинемия в физиологических концентрациях в течение 48-72 часов в условиях нормогликемии приводит к снижению чувствительности к инсулину на 20-40% у здоровых людей.

Инсулин является основным гормоном, регулирующим липогенез в жировой ткани, во-первых, путем притока ацетил-СоА и энергии в виде HAДФН, образующегося в пентозофосфатном пути, необходимых для синтеза жирных кислот. Во-вторых, инсулин активирует ферменты ацетил-Коа-карбоксилазу, катализирующую превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, обеспечивающего двухуглеродистые строительные блоки для создания более крупных жирных кислот, и синтезу жирных кислот. В третьих, за счет притока глицерола, образующегося из 3-фосфоглицерата для образования триглицеридов. В-четвертых, он активирует фермент липопротеинлипазу. Кроме того, инсулин является мощным ингибитором липолиза в печени и жировой ткани, благодаря способности ингибировать активность гормончувствительной липазы и в результате инсулин снижает содержание жирных кислот в крови. [10]

Секрецию инсулина обуславливает намного больше факторов, чем гликемическая реакция на потребление углеводов. Для пищевых продуктов более важным показателем является инсулиновый индекс (ИИ). Эта величина, которая характеризует продукт питания с точки зрения инсулинового ответа на него. Продукты богатые белком [9, 24], в особенности молочные белки, имеют инсулиновый индекс непропорционально более высокий, порядка 90-98, чем можно было бы ожидать, исходя из гликемической реакции (15-30). [17, 42, 43, 77] В рандомизированном перекрестном исследовании сравнивалось действие четырех видов белка: сывороточного протеина, тунца, индейки и яичного альбумина на постпрандиальную глюкозу, концентрацию инсулина, а также аппетит. Все типы белка вызвали инсулиновую реакцию, несмотря на ничтожное количество углеводов, и самый мощный инсулиновый ответ вызвал сывороточный протеин (все р < 0,001). [32]

Диетические белки, как и глюкоза, способны стимулировать секрецию инсулина напрямую. Но не только взаимодействие этих нутриентов с бета-клеткой островков Лангерганса, а также и интестинальные гормоны участвуют в стимуляции секреции инсулина. Инсулиновая реакция на молочные продукты коррелирует с содержанием незаменимых аминокислот с разветвленными цепями (англ. ВСАА), такими как лейцин, валин и изолейцин, с особым акцентом на лейцин [37, 42, 43, 46, 73], которые инициируют синтез двух пептидов, имеющих непосредственное отношение к инкреторному эффекту и получивших название глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Роль этих инкретинов заключается в снижении циркулирующих уровней глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина, одновременно подавляя высвобождение глюкагона, что снижает постпрандиальное повышение глюкозы. Синтезируются инкретины из общего предшественника, который носит название проглюкагон. Проглюкагон метаболизируется по двум путям. С помощью фермента прогормонконвертазы-2 в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. В то же время в ЖКТ с помощью прогормонконвертазы-1 образуются ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 и ГПП-2 вырабатываются L-клетками эндокринной части преимущественно дистального отдела (тощей и подвздошной) кишок. ГИП секретируется в виде одной биологически активной формы К-клетками, расположенными в верхних отделах тонкого кишечника (двенадцатиперстной и тощей кишках). Получается, что из проглюкагона одновременно образуются два противоположных по действию вещества: глюкагон, являющийся антагонистом инсулина и повышающий уровень гликемии и инкретины, стимулирующие секрецию инсулина. Приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием смешанной пищи, является следствием эффекта инкретинов. Оба гормона имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы 5,5 ммоль/л. [12, 39]

Среднее значение инсулина и инкретинов значительно больше при совместном приеме углеводной и белковой пищи, чем для углеводов или белка по отдельности. [44] В экспериментах, предварительная пищевая нагрузка молочной сывороткой с последующим стандартным высокоуглеводным завтраком повысила инсулин и ГПП-1 на 105% и 141% соответственно по сравнению с контролем (250 мл простой воды перед завтраком). [28] В соответствии с этим различные источники белка по-разному воздействуют на постпрандиальную глюкозу крови. Если потребление белка в одиночку не влияет на уровень глюкозы, и он остается стабильным [44], то смесь лейцина, изолейцина и валина резко повышает клиренс глюкозы после пищевой углеводной нагрузки за счет возросшего инсулина. [42, 73] Сывороточный протеин, богатый этими аминокислотами, наиболее эффективен в снижение гликемии. [7, 21, 28] Данный эффект безусловно является плюсом в контроле гипергликемии для больных СД, но, что происходит с глюкозой крови, и может ли ее избыток послужить источником образования «де ново» триглицеридов в печени, пока остается без ответа.

Более чем 30 лет назад была обнаружена ассоциация разветвленных аминокислот ВСАА с инсулинорезистентностью [14, 15, 20] и неоднократно подтвердилась впоследствии. Что удивительно, аминокислоты ВСАА, а не показатели липидного обмена, являются основными маркерами, наиболее тесно ассоциированными с чувствительностью к инсулину, что было подтверждено в исследованиях с участием лиц, страдающих метаболическим синдромом [25] и в группах китайских и азиатских мужчин c «относительно низкой массой тела». [62] Повышенный базовый уровень концентрации BCAA был связаны с прогрессирующим ухудшением толерантности к глюкозе и индексом распределения глюкозы с течением времени у подростков через 2.3±0.6 лет наблюдения. [65] В исследование «Fiehn» [16] было показано, что лейцин и валин из более, чем 350 метаболитов были увеличены в афроамериканских женщин, страдающих СД-2. После 12 лет наблюдения, при сравнении 189 лиц у которых развился сахарный диабет и 189 лиц у которых он не развился, одинаковых по весу, липидному профилю и другим клиническим показателям, пять метаболитов имели самую высокую значимую связь с развитием диабета в будущем - лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин и тирозин. Эти и другие результаты [56, 57, 58, 34, 72] подчеркивают потенциальную ключевую роль метаболизма аминокислот в патогенезе резистентности к инсулину. [70] 

Вопрос, являются ли аминокислоты ВСАА просто маркерами резистентности к инсулину, или же они являются прямыми участниками развития инсулинорезистентности, привлекает повышенный исследовательский интерес. Интервенционные исследования показали, что кратковременная инфузия аминокислот вызывает периферическую резистентность к инсулину у здоровых людей, путем ингибирования транспорта глюкозы/фосфорилирования и, таким образом, снижения синтеза гликогена. Внутримышечная концентрация гликогена и глюкозо-6-фосфата контролировались с помощью 13C и 31Р ЯМР-спектроскопии. 2,1-кратное повышение плазменных аминокислот снизило утилизацию глюкозы на 25% (р < 0,01). Уровень синтеза мышечного гликогена снизился на 64% (р < 0,01), что сопровождалось снижением глюкозо-6-фосфата. [11]

Если у грызунов аминокислота лейцин увеличивает толерантность к глюкозе [6, 7, 76], то у животных и человека лейцин ее снижает. [4, 32, 41, 50, 63, 64, 66]
Замена 1 % энергетической ценности рациона из углеводов на эквивалентное количество энергии из протеина было связано с 5 % повышением риска развития СД-2. А замена 1 % энергетической ценности из белка животного происхождения на растительный белок было связано с 18 % снижением риска СД-2. Эта ассоциация сохранялась после поправки на ИМТ [69].

Назначение 15г аминокислот ВСАА для женщин и 20г для мужчин в сутки в течение 3 месяцев в группах веганов и всеядных снизило чувствительность к инсулину у веганов. У всеядных таких изменений не наблюдалось, но при этом привело к увеличению экспрессии липогенных ферментных генов в жировой ткани [19].

Литература:
1. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Сахарный диабет. - 2001. - №1. - С. 28-36.
4. Balage M., Dupont J.,Mothe-Satney I., Tesseraud S., et al. Leucine supplementation in rats induced a delay in muscle IR/PI3K signaling pathway associated with overall impaired glucose tolerance // J. Nutr. Biochem. 2011; 22:219–226.
6. Bernard J.R., Liao Y.H., Ding Z., et al. An amino acid mixture improves glucose tolerance and lowers insulin resistance in the obese Zucker rat // Amino Acids. 2013; 45:191–203.
7. Bernard J.R., Liao Y.H., Hara D., et al. An amino acid mixture improves glucose tolerance and insulin signaling in Sprague-Dawley rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011; 300:752–760.
9. Boelsma E., Brink E.J., Stafleu A., Hendriks H.F. Measures of postprandial wellness after single intake of two protein-carbohydrate meals // Appetite. 2010; 54(3):456-64.
10. Borer K.T. Advanced exercise endocrinology / Human Kinetics. 2013. P. 264.
12. Carr R.D., Larsen M.O., Winzell M.S., Jelic K., et al. Incretin and islet hormonal responses to fat and protein ingestion in healthy men // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295:779–84.
13. DelPrato S., Leonetti F., Simonson D.C., Sheehan P., Matsuda M., DeFronzo R.A. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man // Diabetologiа. 1994; 37:1025–35.
14. Felig Р., Marliss E., Cahill G.F., et al. Plasma amino acid levels and insulin secretion in obesity // Med. 1969; 281:811–816.
15. Felig P., Wahren J., Hendler R., Brundin, T.J. Splanchnic glucose and amino acid metabolism in obesity // Clin. Invest. 1974; 53:582–590.
16. Fiehn O., Garvey W.T., Newman J.W. et al. Plasma metabolomic profiles reflective of glucose homeostasis in non-diabetic and type 2 diabetic obese African-American women // PLoS One. 2010; 5(12):е15234.
17. Frid A.H., Nilsson M., Holst J.J. Effect of whey on blood glucose and insulin responses to composite breakfast and lunch meals in type 2 diabetic subjects // Am J Clin Nutr. 2005; 82(1):69-75.
19. Gojda J., Rossmeislová L., Straková R., Tůmová .J, Elkalaf M et al. Chronic dietary exposure to branched chain amino acids impairs glucose disposal in vegans but not in omnivores // Eur J Clin Nutr. 2017; 71(5):594-601.
20. Gougeon R., Morais J.A., Chevalier S., Pereira S., Lamarche M., Marliss E.B. Determinants of whole-body protein metabolism in subjects with and without type 2 diabetes // Diabetes Care. 2008; 31:128–133.
21. Gunnerud U.J., Heinzle C., Holst J.J., Östman E.M., Björck I.M. Effects of pre-meal drinks with protein and amino acids on glycemic and metabolic responses at a subsequent composite meal // PLoS One. 2012; 7:e44731.
23. Henry R.R., Gumbiner B., Ditzler T., Wallace P., Lyon R., Glauber H.S. Intensive conventional insulin therapy for type II diabetes. Metabolic effects during a 6-mo outpatient trial // Diabetes Care. 1993;16(1):21-31.
24. Holt S.H., Miller J.C., Petocz P. An insulin index of foods: the insulin demand generated by 1000-kJ portions of common foods // Am J Clin Nutr. 1997;66(5):1264-76.
25. Huffman K.M., Shah S.H., Stevens R.D., Bain, J.R., et al. Relationships between circulating metabolic intermediates and insulin action in overweight to obese, inactive men and women // Diabetes Care. 2009; 32:1678–1683.
28. Jakubowicz D., Froy O., Ahren B., Boaz M., Landau Z., et al. Incretin, insulinotropic and glucose-lowering effects of whey protein pre-load in type 2 diabetes: a randomised clinical trial // Diabetologia. 2014; 57:1807–11.
32. Krebs M., Roden M. Nutrient-induced insulin resistance in human skeletal muscle // Curr. Med. Chem. 2004; 11:901–908.
34. Laferrère B., Reilly D., Arias S., Swerdlow N., Gorroochurn P., Bawa B., Bose M., et al. Differential metabolic impact of gastric bypass surgery versus dietary intervention in obese diabetic subjects despite identical weight loss // Sci. Transl. Med. 2011; 3:re2.
35. Le S.C., Bougnères P.. Early changes in postprandial insulin secretion, not in insulin sensitivity, characterize juvenile obesity // Diabetes. 1994; 43(5):696-702.
37. Meier J.J., Gallwitz B., Siepmann N., Holst J.J., Deacon C.F., Schmidt W.E., Nauck M.A. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. // Diabetologia. 2003; 46:798–801.
39. Müller T.D., Finan B., Clemmensen C., DiMarchi R.D., Tschöp M.H. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. 2017. Physiol Rev; 97: 721–766.
41. Newgard C.B., An, J., Bain J.R., Muehlbauer M.J., et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance // Cell Metab. 2009; 9:311–326.
42. Nilsson M., Holst J.J., Björck I.M. Metabolic effects of amino acid mixtures and whey protein in healthy subjects: studies using glucose-equivalent drinks // Am J Clin Nutr. 2007; 85(4):996-1004.
43. Nilsson М., Stenberg М., Frid A.H., et al. Glycemia and insulinemia in healthy subjects after lactoseequivalent meals of milk and other food proteins: the role of plasma amino acids and incretins // Am J Clin Nutr. 2004; 80(5): 1246-1253.
44. Nuttall F.Q., Mooradian A.D., Gannon M.C., Billington C., Krezowski P. Effect of protein ingestion on the glucose and insulin response to a standardized oral glucose load // Diabetes Care. 1984; 7:465–70.
46. Pena M.J., Rocha J.C., Borges N. Amino acids, glucose metabolism and clinical relevance for phenylketonuria management // Ann Nutr Disord & Ther. 2015; 2(3):1026.
47. Pereira M.A., Jacobs D.R., Van Horn L., at al. Dairy consumption, obesity, and the insulin resistance syndrome in young adults: the CARDIA Study // JAMA. 2002; 287:2081–9.
50. Promintzer M., Krebs M. Effects of dietary protein on glucose homeostasis // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2006; 9: 463–468.
56. Seibert R., Abbasi F., Hantash M.F., et al Relationship between insulin resistance and amino acids in women and men // Physiological Reports. 2015; 3(5).
57. Shah S.H., Bain J.R., Muehlbauer M.J., Stevens R.D., et al. Association of a peripheral blood metabolic profile with coronary artery disease and risk of subsequent cardiovascular events // Circ Cardiovasc Genet. 2010; 3:207–214.
58. Shah S.H., Crosslin D.R., Haynes C., et al. Branched chain amino acids levels are associated with improvement in insulin resistance with weight loss // Diabetologia. 2012; 55:321–330.
62. Tai E.-S., Tan M.L.S., Stevens R.D., et al. Insulin resistance is associated with a metabolic profile of altered protein metabolism in Chinese and Asian-Indian men // Diabetologia. 2010; 53:757–767.
63. Tremblay F., Krebs M., Dombrowski L., Brehm A. Overactivation of S6 kinase 1 as a cause of human insulin resistance during increased amino acid availability // Diabetes. 2005; 54:2674–2684.
64. Tremblay F., Lavigne C., Jacques H., Marette A. Role of dietary proteins and amino acids in the pathogenesis of insulin resistance // Annu. Rev. Nutr. 2007; 27:293–310.
65. Tricò D., Prinsen H., et al. Elevated α-Hydroxybutyrate and BCAA Levels Predict Deterioration of Glycemic Control in Adolescents // J Clin Endocrinol Metab. 2017; [Epub ahead of print].
66. Um S.H., D'Alessio D., Thomas G. Nutrient overload, insulin resistance, and ribosomal protein S6 kinase 1, S6K1 // Cell Metab. 2006; 3:393–402.
69. Virtanen H.E.K., Koskinen T.T., Voutilainen S., Mursu J., et al. Intake of different dietary proteins and risk of type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study // Br J Nutr. 2017;117(6):882-893.
70. Wang T.J., Larson M.G., Vasan R.S., Cheng S., Rhee E.P., et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes // Nat. Med. 2011; 17:448–453.
72. Würtz P., Tiainen М., et al. Circulating metabolite predictors of glycemia in middle‐aged men and women // Diabetes Care. 2012; 35:1749–1751.
73. Yang J., et al. Leucine metabolism in regulation of insulin secretion from pancreatic beta cells // Nutr Rev. 2010; 68(5): 270–279.
74. Zemel M.B. Role of calcium and dairy products in energy partitioning and weight management // Am J Clin Nutr. 2004;79(suppl):907S–12S.
75. Zemel M.B., Thompson W., Milstead A., Morris K., Campbell P. Calcium and dairy acceleration of weight and fat loss during energy restriction in obese adults // Obes Res. 2004; 12:582–90.
76. Zhang Y., Guo K., LeBlanc R.E. Increasing dietary leucine intake reduces diet-induced obesity and improves glucose and cholesterol metabolism in mice via multimechanisms // Diabetes. 2007; 56:1647–1654.
77. Östman E.M., et al Inconsistency between glycemic and insulinemic responses to regular and fermented milk products // Am J Clin Nutr. 2001; 74(1): 96-100.