Диетические аминокислоты и инсулинорезистентность (часть 2)

В рандомизированном контролируемом исследовании «ProFiMet» [22]  исследовалось влияние четырех изоэнергетических диет с умеренным содержанием жиров, но различным содержанием белка и зерновых волокон на аминокислотный профиль у людей с избыточным весом или ожирением с высокой степенью риска диабета. Базовый уровень аминокислот, в том числе с разветвленной цепью, в значительной степени был связан с ИР, висцеральной жировой массой и жировой инфильтрацией печени. Снижение содержания белка и увеличение зерновых волокон значительно снизили ИР. Аналитическое моделирование показало, что изменение профиля аминокислот соотносятся с изменениями общей ИР и печеночной ИР на 70% и 62% соответственно. Еще в одном похожем исследовании сравнивались три типа диет (высокобелковая, с повышенным содержанием пищевых волокон и смешанная диеты) на чувствительность к инсулину. Доля энергии, получаемая из белков, углеводов и клетчатки распределились следующим образом: 17%, 52% и 14 г (контроль); 17%, 52% и 43 г (с повышенным содержанием волокон); 28%, 43% и 13 г (высокобелковая); 23%, 44% и 26 г (смешанная). Чувствительность к инсулину было на 25% выше после 6 недель в группе с повышенным содержанием пищевых волокон, чем в высокобелковой диете [71].

Существуют две точки зрения, объясняющие способность ВСАА вызывать инсулинорезистентность. Первая заключается в том, что аминокислоты и инсулин аддитивно активируют фермент мTOR (англ. mammalian target of rapamycin) или мишень рапамицина. мTOR относится к группе серин-треониновых киназ, которая стимулирует трансляцию мРНК и синтез белков с помощью фосфорилирования S6 киназы-1(S6K1). Но S6K1 также негативно регулирует ИРС-1, как на уровне транскрипции, так и через прямое фосфорилирование (негативная обратная связь). В ответ на инфузию аминокислот в организме человека или животных, сопровождающуюся хронической активацией сигнального пути мТOR/S6K1 и последующим ингибирующим фосфорилированием серина ИРС‐1, происходит торможение фосфорилирование тирозина ИРС‐1, его деградация, что ведет к резистентности и лежит в основе нарушения действия инсулина [10, 31, 36, 60, 63].

Авторы второй точки зрения указывают на то, что развитие резистентности к инсулину связана не с ВСАА как таковыми, а скорее с побочными продуктами катаболизма аминокислот, такими как С3 и С5 ацилкарнитины [41]. Прямая связь ВСАА и С3, С5 ацилкарнитинов демонстрируется ростом плазменных и тканевых уровней этих метаболитов в ответ на пероральный прием аминокислот ВСАА. Причем важен тот факт, что помимо пищевых источников ВСАА, генетические вариации в экспрессии генов, кодирующих ключевые ферменты катаболизма ВСАА или белков в жировой ткани, могут быть еще одним фактором, влияющих на повышение аминокислот. В итоге, увеличение циркулирующих аминокислот из рациона питания, либо из-за генетических различий в метаболизме BCAA, приводит к увеличению пула BCAA. Этот аминокислотный пул вступает в катаболические пути в скелетных мышцах и печени, с последующим увеличением циркулирующих С3 и С5 ацилкарнитинов. Следствием этого является образование промежуточных соединений пропионил-КоА и сукцинил-КоА. Эти субстраты «засоряют» цикл трикарбоновых кислот, аналогично влиянию избыточных жиров, приводя к снижению эффективности окисления жирных кислот и глюкозы, накоплению не полностью окисленных субстратов, митохондриальному стрессу, нарушению функции клеток и действия инсулина и, в конечном итоге, нарушению гомеостаза глюкозы, развитию ожирения и диабета [40]. 

В настоящее время известно, что инсулиновая реакция, вызванная аминокислотами, параллельно запускает секрецию глюкагона для предотвращения возможной гипогликемии, которую может вызвать высокий инсулин, если вместе с белками не поступают углеводы. Именно ГИП ответственен за высвобождение глюкагона в ответ на прием белковой пищи. Он подавляет секрецию глюкагона при гипергликемии, но повышает секрецию глюкагона во время гипогликемии или эугликемии, поэтому важно учитывать  концентрацию глюкозы. Было показано, что секреция глюкагона стимулируется ГИП исключительно при концентрации глюкозы ниже 5,5 ммоль/л, а при концентрации глюкозы более 5.5 ммоль/л он стимулирует выплеск инсулина [12, 37, 39]. Из вышесказанного можно логически предположить, что если белковая пища повышает одновременно инсулин и глюкагон, то глюкагон, являясь полным конкурентным антагонистом инсулина,  должен нивелировать его эффекты, т.е. гликогенез, липогенез и синтез белка и, напротив, стимулировать гликогенолиз и липолиз. Идея о том, что глюкагон способствует липолизу основана на том, что в жировых клетках есть рецепторы к глюкагону и в исследованиях «in vitro» было показано, что глюкагон усиливает липолиз в жировых клетках человека [39]. Однако, результаты на людях «in vivo» в естественных условиях показывают противоположный результат. Использование технологии тканевого микродиализа жировой ткани абдоминальной области во время эуглюкагонемии, гиперглюкагонемии и эугликемии с одновременной инфузией глюкозы показало, что внутритканевая концентрация глицерола не меняется во всех трех условиях (р = 0.98). Глицерол и свободные жирные кислоты плазмы крови также не отличались. Был сделан вывод, что гиперглюкагонемия, как таковая, не увеличивает интерстициальный глицерол (и, таким образом, липолиз) в подкожно жировой ткани [30]. 

В другом исследовании, при интерпретации полученных данных после локальной перфузии глюкагона и ГПП-1, как в ткани скелетных мышц (икроножной мышцы), так и в подкожно-жировую ткань в брюшной области, и последующем измерении содержания глицерола в диализате, не было обнаружено каких-либо значимых изменений в скорости липолиза в мышечной или жировой ткани. А вот изопропилнорадреналин, химическое вещество, относящееся к группе катехоламинов, перфузированный после глюкагона и ГПП-1, значительно увеличил скорость липолиза (увеличение глицерола на 249% и 72% в диализате из жировой ткани и скелетных мышцах соответственно). Исследователи заключили, что ни глюкагон, ни ГПП-1 не влияют на скорость липолиза в подкожно-жировой ткани и скелетных мышцах человека [8]. Из этого следует, что в отличие от инсулина, главного липогенного гормона, глюкагон не является основным липолитическим гормоном. Но еще более важен тот факт, что на преобладание липогенеза или липолиза влияет не абсолютная концентрация гормонов, а их соотношение. При постоянном соотношении инсулин/глюкагон не меняется скорость глюконеогенеза, кетогенеза, гликогенолиза, липолиза и продукции лактата [45]. Если это отношение увеличивается, то инсулин блокирует действие глюкагона. Он дозозависимо тормозит глюкагон-индуцированную продукцию вторичного мессенджера цАМФ в гепатоцитах, подавляет выход глюкагона, активируя активность К-каналов α-клеток и вызывая в результате гиперполяризацию мембран с прекращением электрической активности [39, 58]. Эксперименты показали, что из 20 аминокислот 17 глюкогенных сопоставимо стимулируют секрецию обоих гормонов, а аминокислоты с разветвленной цепью - валин, лейцин и изолейцин - повышают инсулин при подавлении секреции глюкагона [11, 33, 52, 55]. Смешанные растворы АК, содержащие примерно равные концентрации заменимых и незаменимых кислот, увеличивают примерно в два раза плазменные концентрации как инсулина, так и глюкагона. А, к примеру, соевый белок и казеин индуцируют различные соотношения инсулин/глюкагон. Соевый белок имеет повышенное содержание заменимых аминокислот, таких как аргинин и глицин, и вызывает низкий постпрандиальный коэффициент инсулин/глюкагон, а казеин – высокий. Аргинин и глицин связаны с уменьшением, а аминокислоты с разветвленной цепью - с повышением уровня холестерина в сыворотке крови [54]. Белки растительного происхождения, обладая преимуществом в пользу продукции глюкагона, характеризуются сниженным уровнем липидов в сыворотке крови, ИФР-1 и способствуют снижению веса [38]. Увеличение же в рационе животных молочных белков, богатых разветвленными аминокислотами, смещает равновесие в сторону инсулина и приводит к увеличению веса. Дополнительным подтверждением преобладающего влияния инсулина является быстрое снижение содержания неэстерифицированных жирных кислот НЭЖК в крови [12, 18], наступающее после приема сывороточного белка или аминокислот ВСАА и умеренное понижение уровня глюкозы в крови [18, 26, 27, 29, 61] в рандомизированных исследованиях. 

Хотя эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что люди с избыточной массой тела и потребляющие большое количество молочных продуктов имеют сниженный риск развития инсулинорезистентности [47] и соблюдение рациона с высоким содержанием молочных продуктов приводит к снижению жировой массы тела, интервенционные исследования не находят последовательных результатов. Так, в систематическом обзоре, из девяти рандомизированных исследований семь не нашли никаких существенных различий в массе тела между группами с высоким и низким потреблением молочных продуктов, а два исследования наблюдали значительно большее увеличение веса у пожилых людей в группе с высоким потреблением молочной продукции [5]. В проспективном 12-летнем исследовании найдена положительная связь между потреблением молочных продуктов и увеличением веса [51]. Имеются данные, что более высокое потребления молочных продуктов значительно связано с увеличением индекса массы тела (ИМТ), веса, окружности талии и снижением липопротеинов высокой плотности [53, 59, 68]. 

Все имеющиеся результаты работ, констатирующих обратную ассоциацию высокого потребления молочного белка со снижением массы тела, показаны только для лиц с избыточным весом, ожирением и метаболическим синдромом [47, 74, 75], т.е. зависят от исходной массы тела. Причина же снижения веса кроется в том, что молочный белок увеличивает чувство насыщения и уменьшает потребление пищи. По данным экспериментов, увеличение сытости наблюдается после приема пищи с содержанием белка в диапазоне от 10% до 81% [48], что совпадает с высокими концентрациями лейцина, лизина, триптофана, изолейцина, треонина [67]. Инсулиновая реакция ассоциируется со снижением аппетита [49] и сывороточный протеин, наиболее активно воздействующий на инсулин, вызывает наибольшее снижение аппетита по сравнению с тунцом (р < 0.033), индейкой (р < 0,001) и яичным альбумином (р < 0,001) [29]. Сигналы сытости опосредуется также через пептиды кишечника, включающие холецистокинин и ГПП-1, оказывающие широкий спектр метаболических эффектов. Незаменимые аминокислоты, образующиеся в процессе гидролиза белков, максимально эффективно стимулируют высвобождение данных пептидов, которые вызывают насыщение и задерживают опорожнение желудка. Предполагается, что регуляция процесса опорожнения желудка осуществляется путем связывания ГПП-1 с его рецепторами в головном мозге, что ведет к парасимпатической стимуляции ветвями блуждающего нерва и регуляции желудочной моторики [39, 48]. Немаловажно, что с инсулином из панкреатических бета-клеток в общий кровоток в ответ на стимуляцию питательными веществами секретируется гормон амилин, который также замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит [2, 3]. Таким образом, снижение ожирения и инсулинорезистентности у людей можно объяснить снижением потребления пищи и скорости ее переваривания. 

    В большинстве случаев высокие уровни инсулина являются первоочередным фактором и приводят к инсулинорезистентности и ожирению. 

Молочный белок, особо богатый аминокислотами ВСАА, может способствовать увеличению массы тела: во первых, за счет стимулирования значительно большей секреции инсулина, чем углеводы в отдельности, если потребляются незадолго до углеводной пищей, проявляя сахароснижающий эффект; во-вторых, BCAA и родственные метаболиты связаны с инсулинорезистентностью, ожирением, диабетом, являются предикторами развития сахарного диабета и однозначно реагируют на терапевтическое вмешательство; в-третьих, соотношение инсулин/глюкагон увеличивается после приема молочных белков, давая возможность инсулину проявить свое антилиполитическое действие.

  Литература:
2.     Галстян Г.Р. Влияние амилина на функцию β-клеток и регуляцию углеводного обмена / Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. – 2008. - №4. С. 24-25.
3.     Asmar M., Bache M., Knop F.K., Madsbad S., Holst J.J. Do the actions of glucagon-like peptide-1 on gastric emptying, appetite, and food intake involve release of amylin in humans? // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(5):2367-75.
5.     Barr S.I. Increased dairy product or calcium intake: is body weight or composition affected in humans? // J Nutr.  2003; 133:245S–8S.
8.     Bertin E., Arner P., Bolinder J., Hagström-Toft E. Action of glucagon and glucagon-like peptide-1-(7-36) amide on lipolysis in human subcutaneous adipose tissue and skeletal muscle in vivo // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(3):1229-34.
10.   Borer K.T. Advanced exercise endocrinology / Human Kinetics. 2013. P. 264.
11.   Calbet J.A., MacLean D.A.J. Plasma glucagon and insulin responses depend on the rate of appearance of amino acids after ingestion of different protein solutions in humans // Nutr. 2002;132(8):2174-82.
12.   Carr R.D., Larsen M.O., Winzell M.S., Jelic K., et al. Incretin and islet hormonal responses to fat and protein ingestion in healthy men // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295:779–84.
18.   Gannon M.C., Nuttall J.A., Damberg G., Gupta V., Nuttall F.Q. Effect of protein ingestion on the glucose appearance rate in people with type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(3):1040-7.
22.   Hattersley J.G., Pfeiffer A.F., Roden M., Petzke K.J., et al. Modulation of amino acid metabolic signatures by supplemented isoenergetic diets differing in protein and cereal fiber content // J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(12):E2599-609.
26.   Hutchison A.T., Feinle-Bisset C., Fitzgerald P.C.  Comparative effects of intraduodenal whey protein hydrolysate on antropyloroduodenal motility, gut hormones, glycemia, appetite, and energy intake in lean and obese men // Am J Clin Nutr. 2015; 102(6):1323-31.
27.   Hutchison A.T., Piscitelli D., Horowitz M., Jones K.L., Clifton P.M., Standfield S., et al. Acute load-dependent effects of oral whey protein on gastric emptying, gut hormone release, glycemia, appetite, and energy intake in healthy men // Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1574-84.
29.   Kraft G., Coate C.K., Winnick J.J., et al. Glucagon's effect on liver protein metabolism in vivo //  American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 2017.
30.   Krebs M., Brehm A., Krssak M., Anderwald C., Bernroider E., Nowotny P., et al Direct and indirect effects of amino acids on hepatic glucose metabolism in humans // Diabetologia. 2003; 46:917–25.
31.   Krebs M., Krssak M., Bernroider E., Anderwald C., Brehm A., et al. Mechanism of amino acid-induced skeletal muscle insulin resistance in humans // Diabetes. 2002; 51:599–605.
33.   Kuhara T., Ikeda S. Effects of intravenous infusion of 17 amino acids on the secretion of GH, glucagon, and insulin in sheep // Am J Physiol. 1991; 260:E21-6.
36.   Li H., Lee J., He C., et al. Suppression of the mTORC1/STAT3/Notch1 pathway by activated AMPK prevents hepatic insulin resistance induced by excess amino acids //   American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 2014; 306(2):197-209.
37.   Meier J.J., Gallwitz B., Siepmann N., Holst J.J., Deacon C.F., Schmidt W.E., Nauck M.A. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. // Diabetologia. 2003; 46:798–801.
38.   McCarty M.F. Vegan proteins may reduce risk of cancer, obesity, and cardiovascular disease by promoting increased glucagon activity // Med Hypotheses. 1999; 53(6):459-85.
39.   Müller T.D., Finan B., Clemmensen C., DiMarchi R.D., Tschöp M.H. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. 2017. Physiol Rev; 97: 721–766.
40.   Newgard C.B. Interplay between lipids and branched-chain amino acids in development of insulin resistance // Cell Metab. 2012; 15:606-614.
41.   Newgard C.B.,  An, J., Bain J.R., Muehlbauer M.J., et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance // Cell Metab. 2009; 9:311–326.
45.   Parrilla R., Goodman M.N., Toews C.J. Effect of glucagon: insulin ratios on hepatic metabolism // Diabetes. 1974; 23:725–731.
47.   Pereira M.A., Jacobs D.R., Van Horn L., at al. Dairy consumption, obesity, and the insulin resistance syndrome in young adults: the CARDIA Study // JAMA.  2002; 287:2081–9.
48.   Pesta D.H., Samuel V.T. A high-protein diet for reducing body fat: mechanisms and possible caveats // Nutrition & Metabolism. 2014.
49.   Pliquett R.U., Führer D., Falk S., Zysset S., von Cramon D.Y., Stumvoll M. The effects of insulin on the central nervous system--focus on appetite regulation // Horm Metab Res. 2006;38(7):442-6.
51.   Rajpathak N.S., Rimm E.B., Rosner B., et al. Calcium and dairy intakes in relation to long-term weight gain in US men // Am J Clin Nutr. 2006; 83(3):559-566.
52.   Rocha D.M., Faloona G.R., Unger R.H. Glucagon-stimulating activity of 20 amino acids in dogs // J Clin Invest. 1972; 51: 2346–2351.
53.   Samara A., Herbeth B., Ndiaye N.C., Fumeron F., et al. Dairy product consumption, calcium intakes, and metabolic syndrome–related factors over 5 years in the STANISLAS study // Nutrition. 2013; 29(3):519–524.
54.   Sanchez A., Hubbard R.W. Plasma amino acids and the insulin/glucagon ratio as an explanation for the dietary protein modulation of atherosclerosis // Med Hypotheses.1991; 36(1):27-32.
55.   Schmid R., Schusdziarra V., et al. Role of amino acids in stimulation of postprandial insulin, glucagon, and pancreatic polypeptide in humans // Pancreas. 1989; 4(3):305-14.
58.   Shah S.H., Crosslin D.R., Haynes C., et al. Branched chain amino acids levels are associated with improvement in insulin resistance with weight loss // Diabetologia. 2012; 55:321–330.
59.   Snijder M.B., van Dam R.M., Stehouwer C.D., Hiddink G.J., Heine R.J., Dekker J.M. A prospective study of dairy consumption in relation to changes in metabolic risk factors: the Hoorn Study // Obesity (Silver Spring). 2008; 16:706–8.
61.   Steinert R.E., Landrock M.F., Ullrich S.S., Standfield S., Otto B., et al. Effects of intraduodenal infusion of the branched-chain amino acid leucine on ad libitum eating, gut motor and hormone functions, and glycemia in healthy men // Am J Clin Nutr.  2015;102(4):820-7.
67.   Veldhorst M.A., Nieuwenhuizen A.G., Hochstenbach-Waelen A., et al. Dose-dependent satiating effect of whey relative to casein or soy // Physiol Behav. 2009; 96: 675-682.
68.   Vergnaud A., Péneau S., Chat-Yung S et al. Dairy consumption and 6-y changes in body weight and waist circumference in middle-aged French adults // Am J Clin Nutr. 2008; 88(5):1248-1255.
71.   Weickert M.O., Roden M., Isken F., Hoffmann D., Nowotny P., et al. Effects of supplemented isoenergetic diets differing in cereal fiber and protein content on insulin sensitivity in overweight humans // Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):459-71.
74.   Zemel M.B. Role of calcium and dairy products in energy partitioning and weight management // Am J Clin Nutr. 2004;79(suppl):907S–12S.
75.   Zemel M.B., Thompson W., Milstead A., Morris K., Campbell P. Calcium and dairy acceleration of weight and fat loss during energy restriction in obese adults // Obes Res. 2004; 12:582–90.